Halogenuros de alquilo

Como ciencia, la química debe su existencia, por supuesto, al cambio químico: la conversión de una sustancia en otra. Moléculas antiguas son transformadas en otras nuevas, lo cual significa que deben romperse enlaces antiguos para generar otros nuevos; en su mayoría enlaces covalentes, en lo que respecta a la química orgánica.

Hemos visto que la ruptura de un enlace covalente puede ocurrir de dos maneras fundamentalmente diferentes (Sec. 1.14), dependiendo de lo que suceda con los dos electrones que forman el par enlazante: en la homólisis, va un electrón a cada fragmento; en la heterólisis, van ambos electrones al mismo fragmento. Los sustantivos <<homólisis>> y heterólisis sólo se utilizan en su sentido literal (Sec. 1.14), para indicar la ruptura de enlaces. No obstante, los adjetivos <<homolítico>> y <<heterolítico>> a falta de términos más adecuados se emplean en un sentido más general, para incluir también el proceso de la construcción de enlaces, pudiéndose definir así dos clases muy amplias de reacciones orgánicas.

Por consiguiente, las reacciones homolíticas son aquellas en las que se quitan o se proporcionan los electrones del par enlazante individualmente, tanto si se rompen enlaces,

O si se rompen y forman simultáneamente,

Cada uno de los átomos que se separan lleva uno de los electrones enlazantes, y cada uno de los átomos que se juntan, proporciona uno de los electrones de enlace.

Reaccciones heterolíticas son aquellas en las cuales los electrones enlazantes se quitan o se proporcionan en pares. Tanto si se rompen enlaces.

O si se rompen y forman simultáneamente,

Uno de los átomos que se separa lleva ambos electrones de enlace, y uno de los átomos que se une proporciona el par.

.La química homolítica es, por tanto, la química del electrón impar, mientras que la química heterolítica es la del par de electrones. Mientras la primera se ocupa de partículas neutras, conocidas como radicales libes, la segunda tiene que ver con cargas positivas y negativas, es decir, con cationes y aniones. Las reacciones homolíticas suelen producirse en la fase gaseosa, o en disolventes cuya función principal se reduce a proporcionar un medio inerte que permita el movimiento libre de moléculas reaccionantes. Las reacciones heterolíticas se realizan generalmente en solución, y los disolventes tienen, como veremos, efectos muy poderosos; la magnitud de su poder está empezando a conocerse ahora.

Hasta aquí, la reacción que más nos ha venido ocupando la sustitución de radicales, ilustrada por la halogenación de los alcanos forma parte de la química homolítica.

Comencemos ahora el estudio de la química heterolítica. La mayor parte de la química orgánica es heterolítica, siendo ésta la que más trataremos en el resto del libro. Tal como sucede con la halogenación, la reacción con la que empezamos es una sustitución, pero de un tipo muy diferente: es heterolítica y del tipo específico llamado sustitución nucleofílica alifática.

5.2 Velocidad relativa de reacciones competitivas

En el estudio de la sustitución nulceofílica ampliaremos enormemente nuestra comprensión del principio que sustenta toda la química orgánica: que el comportamiento químico depende de la estructura molecular. Antes de avanzar, recordemos cómo, en general, abordamos la cuestión del comportamiento químico.

En un reactor hay una colección de moléculas, golpeando a ciegas en todas las direcciones, chocando entre sí. Hay, en principio, varias opciones para ellas: diversas reacciones que pueden llegar a sufrir. La que sucede realmente o al menos predomina es aquélla que va más velozmente. Por tanto, el comportamiento químico se reduce a una cuestión de la velocidad relativa de reacciones que compiten.

Como vimos en nuestro estudio de la halogenación de alcanos, las velocidades relativas de las reacciones determinan:

(a) Qué sucede: un átomo de halógeno, por ejemplo, se une a un hidrógeno del metano, extrayendo el hidrógeno; la alternativa, la unión al carbono con expulsión de un átomo de hidrógeno, es muchísimo más lenta, y de hecho no sucede (Sec. 2.21).

(b) Dónde sucede: un átomo de halógeno prefiere extraer un hidrógeno del etano, antes que del metano; extrae un hidrógeno terciario con preferencia a uno primario (Sección 3.23).

(c) Incluso, si sucede: un átomo de cloro extrae hidrógeno de un alcano, mientras que uno de yodo, no, porque se combina más rápidamente con otro átomo de yodo (Sec. 2.20).

Una reacción química es, en consecuencia, el resultado de una competencia: es una carrera ganada por el corredor más veloz. Aprendimos, además, que el factor más importante que determina la velocidad de una reacción es la energia de activación. Lo que tiende a hacer nuestra colección de moléculas es, en general, lo que resulta más fácil para ellas: siguen el curso que demanda menos energía, o sea, sufren la reacción con la menor E_act.

Y, finalmente, para ayudarnos a comprender la E_acta interpretarla y, a veces, incluso a predecirla disponemos de nuestra importancia herramienta intelectual: el estado de transición. Cuanto más estable sea el estado de transición en relación con el reactivo, menor será la E_act y más rápida la reacción. El concepto del estado de transición es nuestra unión mental entre la estructura molecular y el comportamiento químico.

Lo expuesto anteriormente se basa en la premisa de que los productos que obtengamos de una reacción química, y sus proporciones relativas, reflejan la velocidad relativa a la que se forman inicialmente; es decir, una vez formado, un producto particular se mantiene sin cambio hasta que se completa la reacción. Para la mayoría de las reacciones que estudiamos, esta premisa es correcta; en las condiciones utilizadas, la mayoría de las reacciones orgánicas son esencialmente irreversibles, es decir, son reacciones en un solo sentido.

Pero no siempre éste es el caso. Algunas reacciones son reversibles, y existe un equilibrio entre los diversos productos; lo que obtenemos así, refleja el producto que resulta favorecido por el equilibrio, no el que inicialmente se forma más rápido. Veremos más adelante ejemplos de este tipo de comportamiento. En consecuencia, para una reacción orgánica, la irreversibilidad no es algo que podamos dar simplemente por supuesto; ha de ser comprobada experimentalmente, y sólo una vez que haya sido comprobada estamos justificados en interpretar la composición de los productos basándonos en la velocidad relativa.

En nuestro estudio de la sustitución nucleofílica tendremos mucho que ver con la competencia entre posibles vías de reacción: en este capítulo, la competencia entre diversos mecanismos para la propia sustitución; en otros, la competencia entre sustitución nucleofílica y una reacción de un tipo totalmente diferente, la eliminación. Nos ocuparemos de la velocidad relativa a la que tienen lugar estas reacciones competitivas y de las clases de estados de transición por los que pasan. Lo que es más importante, estudiaremos los factores que determinan la estabilidad de estos estados de transición, factores con los que operaremos en el resto de nuestro estudio de la química orgánica.

5.3 Estructura de los halogenuros de alquilo.

El grupo funcional

En esta introducción a la sustitución nucleofílica, trataremos principalmente una familia de compuestos que ya nos resulta familiar, los halogenuros de alquilo. Los halogenuros de alquilo tienen la fórmula general RX, donde R representa un grupo alquilo o alquilo sustituido.

R-X

Un halogenuro de alquilo

La característica principal de la estructura del halogenuro de alquilo es el átomo de halogenuro, X, y las reacciones características de un halogenuro de alquilo son las que tienen lugar en el halógeno. El átomo o grupo que define la estructura de una familia particular de compuestos orgánicos y, al mismo tiempo, determina sus propiedades se llama grupo funcional.

En los halogenuros de alquilo, el grupo funcional es el halógeno. No debemos olvidar que un halogenuro de alquilo tiene un grupo alquilo unido a este grupo funcional; en condiciones apropiadas, estas partes alquílicas sufrirán las reacciones típicas de los alcanos. No obstante, las reacciones que son características de la familia son las que ocurren en el átomo de halógeno.

Por tanto, los diversos grupos funcionales son parte importante de la química orgánica. Aprenderemos a asociar un conjunto particular de propiedades con un grupo determinado dondequiera que lo hallemos. Cuando nos encontramos con una molécula complicada que contiene varios grupos funcionales diferentes, podemos esperar que las propiedades de esta molécula sean aproximadamente una mezcla de las propiedades de los distintos grupos presentes. Un compuesto que contiene X y OH es a un tiempo un halogenuro de alquilo y un alcohol; dependiendo de las condiciones experimentales, puede sufrir reacciones características de ambos tipos de compuestos. Las propiedades de un grupo pueden verse modificadas, por supuesto, por la presencia de otro grupo, y para nosotros es importante entender estas modificaciones; sin embargo, nuestro punto de partida es la química de grupos funcionales individuales.

En este capítulo estudiaremos los halogenuros de alquilo de una forma sistemática. Delinearemos su química, para concentración luego en su reacción más importante: la sustitución nucleofílica.

5.4 Clasificación y nomenclatura de los halogenuros de alquilo

Clasificamos un átomo de carbono como primario, secundario o terciario, según el número de otros átomos de carbonos unidos a él (Sec. 3.11). Se clasifica un halogenuro de alquilo de acuerdo con el tipo de carbono que sea portador del halógeno:

Como miembros de la misma familia, con el mismo funcional, los halogenuros de alquilo de las diversas clases tienden a dar el mismo tipo de reacciones. Sin embargo, difieren en la velocidad de reacción, y estas divergencias pueden originar otras diferencias, más profundas.

Vimos (Sec. 3.8 y 3.10) que pueden darse dos tipos de nombres a los halogenuros de alquilo: nombres comunes (para los más sencillos), y nombres IUPAC, con los que el compuesto sencillamente se denomina como un alcano con un halógeno unido en forma de cadena lateral. Ejemplos:

Ha de tenerse en cuenta que nombres similares no siempre significan igual clasificación: cloruro de isopropilo, por ejemplo, es un cloruro secundario, mientras que cloruro de isobutilo es primario.

5.5 Alcoholes: breve introducción

Nos podemos avanzar mucho en la química orgánica de la mayoría de los grupos sin encontrarnos con otra familia de compuestos: los alcoholes. La química de los halogenuros de alquilo no es la excepción. Para comenzar, los alcoholes son las sustancias a partir de las cuales casi siempre se forman los halogenuros de alquilo, y de hecho la mayoría de los compuestos que sufren sustitución nucleofílica. Ahora bien, una vez que se obtienen halogenuros de alquilo y se someten a sustitución nucleofílica, nuevamente nos encontramos con los alcoholes desempeñando gran variedad de papeles: pueden ser los reactivos con los cuales reaccionan los halogenuros de alquilo, los productos o los disolventes en los que tiene lugar la reacción. (De hecho, veremos que la preparación de halogenuros de alquilo involucra también sustitución nucleofílica, esta vez con alcoholes como reactivos sometidos a sustitución.)

Más adelante estudiaremos sistemáticamente la química de los alcoholes (Caps. 17 y 18), pero por ahora aprenderemos justo lo suficiente sobre estos compuestos para poder trabajar con ellos.

Los alcoholes son compuestos de fórmula general R-OH, donde R es cualquier grupo alquilo y OH es el grupo hidroxilo. Un alcohol simple puede nombrarse dando el nombre del grupo alquilo que está unido al grupo hidroxilo con la terminación ílico, precedido de la palabra alcohol. Los nombres IUPAC se derivan agregando una letra l final al nombre del alcano correspondiente. (Esta, nomenclatura se trata detalladamente en la Sec. 17.4, que puede consultarse si se considera necesario.) Al igual que un halogenuro de alquilo, un alcohol se clasifica como primario, secundario o terciario, según el tipo de carbono que lleva el grupo OH.

Entre las propiedades de los alcoholes, destaca un par de ellas que debemos conocer: su acidez y su basicidad. Estas propiedades residen en el grupo hidroxilo, OH, el grupo funcional de los alcoholes. Este grupo es similar al grupo hidroxilo del agua, un compuesto que ya nos resulta familiar. Los alcoholes, al igual que el agua, son ácidos y bases débiles, casi tan ácidos y tan básicos como el agua.

Lo mismo que el agua, los alcoholes son lo suficientemente ácidos como para reaccionar con metales activos, liberando hidrógeno gaseoso

Los productos formados se llaman alcóxidos: por ejemplo, etóxido de sodio o n-propóxido de potasio. Los alcóxidos son bases fuertes, al igual que el hidróxido de sodio.

Al igual que el agua, también los alcoholes son lo suficientemente básicos como para aceptar un protón de ácidos fuertes como el cloruro y el sulfato de hidrógeno, permitiendo así la disociación completa de estas sustancias, por ejemplo:

5.6 Propiedades físicas de los halogenuros de alquilo

Debido a su mayor peso molecular, los haloalcanos tiene puntos de ebullición considerablemente más altos que los alcanos de igual número de carbonos (Tabla 5.1). Para un grupo alquilo dado, el punto de ebullición aumenta con el incremento en el peso atómico del halógeno, de modo que un fluoruro hierve a la temperatura más baja, y un yoduro, a la más elevada.

Para un halógeno determinado, el punto de ebullición aumenta al aumentar el número de carbonos: al igual que en los alcanos, el aumento de punto de ebullición es de unos 20-30 grados por cada carbono adicional, salvo en el caso de los homólogos muy pequeños. Igual que antes, el punto de ebullición disminuye con el aumento de las ramificaciones ya impliquen un grupos alquilo o al propio halógeno.

A pesar de sus modestas polaridades, los halogenuros de alquilo son insolubles en agua, tal vez porque no son capaces de establecer puentes de hidrógeno. Son solubles en los disolventes orgánicos típicos, de baja polaridad, como benceno, éter, clororformo o ligroína.

El yodo, el bromo y los policlorocompuestos son más densos que el agua.

En consecuencia, los alcanos y halogenuros de alquilo tienen las propiedades físicas que podemos esperar para compuestos de baja polaridad, cuyas moléculas se mantienen juntas por fuerzas de Van der Waals o por atracciones dipolares débiles. Tienen puntos de fusión y de ebullición relativamente bajos, y son solubles en disolventes no polares e insolubles en agua.

Hay otra consecuencia que resulta de su baja polaridad: mientras los alcanos y halogenuros de alquilo son buenos disolventes para otras sustancias de baja polaridad entre ellos mismos, por ejemplo, son incapaces, en cambio, de solvatar apreciablemente iones simples, de modo que no pueden disolver sales inorgánicas

5.7 Preparación de halogenuros de alquilo

En el laboratorio, los halogenuros de alquilo se suelen preparar por los métodos expuestos a continuación.

PREPARACION DE HALOGENUROS DE ALQUILO

Los halogenuros de alquilo se preparan casi siempre a partir de alcoholes. A su vez, los alcoholes existen en una amplia variedad de formas y tamaños, y los más simples se producen comercialmente (Sec. 17.6), mientras que los más complicados se pueden sintetizar sin dificultades (Secs. 17.8, 17.14 y 17.15). Aun cuando ciertos alcoholes tienden a reordenarse durante el reemplazo del OH por X (Sec. 5.25), esta tendencia puede minimizarse empleando los halogenuros del fósforo.

Para la síntesis de compuestos alifáticos en laboratorio, los alcoholes son el punto de partida más común, siendo al conversión del alcohol en un halogenuro de alquilo una de las primeras etapas más corrientes en tales síntesis. Una vez obtenido el halogenuro de alquilo, la síntesis puede continuar por decenas de vías, dependiendo de la reacción a la que se somete el halogenuro, y como veremos en la sección siguiente, hay decenas de posibilidades.

Virtualmente nunca se preparan halogenuros de alquilo por halogenación directa de alcanos. Desde el punto de vista de la síntesis de laboratorio, un alcano es un punto muerto. La halogenación da, por lo general, una mezcla de isómeros; aunque predomine en ocasiones un isómero como en la bromación de isobutano, por ejemplo, probablemente se trate del que no se desea. Cuánto más práctico es elegir un alcohol que tenga su OH en la posición apropiada, y reemplazar luego este OH por un halogenuro.

A menudo se prepara un yoduro de sodio en acetona; se precipita el bromuro o cloruro de sodio, menos solubles, de la solución y se puede eliminar por filtración.

5.8 Reacciones de los halogenuros de alquilo.

Sustitución nucleofílica alifática

Cuando se trata bromuro de metilo con hidróxido de sodio en un disolvente capaz de disolver ambos reactivos, se obtienen metanol y bromuro de sodio. Esta es una reacción de sustitución: se sustituye el grupo OH por Br en el compuesto original.

El fenómeno es claramente heterolítico: el ión halogenuro saliente lleva consigo al par electrónico que compartía con el carbono; el ión hidróxido aporta el par de electrones necesario para la unión con el carbono. El carbono pierde un par de electrones y gana otro. Este es sólo un ejemplo de la clase de reacciones llamada sustitución nucleofílica alifática.

La sustitución nucleofílica es característica de los halogenuros de alquilo. Para entender por qué es así, debemos fijar nuestra atención en el grupo funcional de esta familia: el halógeno.

Un ión halogenuro es una base muy débil, lo que se refleja en su disposición a ceder un protón a otras bases, es decir, en la gran acidez de los halogenuros de hidrógeno. En un halogenuro de alquilo, el halógeno está unido a un carbono y, al igual que el halogenuro libera con facilidad un protón, también libera carbono nuevamente, hacia otars bases.

Estas bases poseen un par de electrones no compartido y buscan un lugar relativamente positivo; es decir, buscan un núcleo con el cual compartir su par electrónico.

Reactivos básicos, ricos en electrones, que tienden a atacar el núcleo del carbono se conocen como reactivos nucleofílicos (del griego, <<que aman núcleos>>) o, simplemente, nucleófilos. Cuando este ataque termina en sustitución, la reacción se denomina sustitución nucleofílica.

El compuesto carbonado que sufre un tipo particular de reacción aquí, el compuesto en el que tiene lugar la sustitución se llama sustrato. En el caso de la sustitución nucleofílica, el sustrato se caracteriza por la presencia de un grupo saliente: aquél que es desplazado del carbono y, llevando consigo el par de electrones, se aleja de la molécula.

Debe tenerse presente que el nucleófilo :Z puede tener carga negativa o ser neutro, y entonces el producto R:Z será neutro o tendrá carga positiva. El sustrato R:W puede ser neutro o positivo, y entonces el grupo saliente será negativo o neutro.

En el ejemplo inicial, el sustrato es el bromuro de metilo, el bromuro es el grupo saliente y el ión hidróxido es el nucleófilo.

Debido a que el ión halogenuro débilmente básico es un buen grupo saliente, los halogenuros de alquilo son excelentes sustratos para la sustitución nucleofílica. Reaccionan con numerosos reactivos nucleofílicos, tanto inorgánicos como orgánicos, para dar una amplia variedad de productos importantes. Estos reactivos no sólo incluyen iones negativos, como hidróxido, alcóxido o cianuro, sino también bases neutras, como amoniaco y agua; su característica es la posesión de un par de electrones no compartido.

Como herramienta de síntesis, la sustitución nucleofílica es una de las tres o cuatro clases más útiles de reacciones orgánicas. La sustitución nucleofílica es el caballo de batalla de la síntesis orgánica; en sus diversas formas, se trata de la reacción a la que recurriremos en primer luagr al enfrentarnos con la tarea básica de reemplazar un grupo funcional por otro.

Dijmos que la síntesis de compuestos alifáticos comienza la mayoría de las veces con alcoholes. Sin embargo, descubriremos que el OH es un grupo saliente pobrísimo; solamente su conversión en halogenuros de alquilo u otros compuestos con buenos grupos salientes abre la puerta a la sustitución nucleofílica.

Más adelante se da una larga de sustituciones nucleofílicas que indica la versatilidad de los halogenuros de alquilo; muchas de ellas se dejarán para ser tratadas en capítulos posteriores.

Con la sustitución nucleofílica descubriremos muchas cosas nuevas: una reacción nueva, por supuesto de hecho, varias reacciones nuevas y una clase nueva de partícula reactiva, el carbocatión. Para descubrir lo que sucede en estas reacciones, utilizaremos una herramienta nueva, la cinética, y otra antigua, la estereoquímica, en una forma nueva. Se nos presentarán factores nuevos que afectan a la reactividad dispersión de carga, factores polares, impedimento estérico, ayuda nucleofílica. Con ellos trabajaremos a lo largo de nuestro estudio.

En el capítulo 6, continuando el estudio de la sustitución nucleofílica, veremos cómo se afecta la reactividad con el disolvente, y con ella, el curso de la reacción. Posteriormente, en el capítulo 20, utilizaremos la sustitución nucleofílica como punto de partida para el estudio de sinforia el encuentro de los reactivos en la relación espacial adecuada y veremos cómo podemos controlar, en un grado antes posible, lo que sucede en una reacción química: velocidad, orientación e incluso el resultado estereoquímico.

Los halogenuros de alquilo no sólo sufren sustitución, sino también eliminación, una reacción que trataremos en el capítulo 7. Tanto la sustitución como la eliminación son inducidas por medio de reactivos básicos, por lo que siempre habrá competencia entre ambas reacciones. Estaremos interesados en dilucidar cómo se ve afectada esta competencia por factores tales como la estructura del halogenuro y la naturaleza del nucleófilo particular que se utilice como reactivo.

Los halogenuros de alquilo son las sustancias que más a menudo son convertidas en compuestos organometálicos: compuestos que contienen carbono ligado a un metal magnesio (como en el reactivo de Grignard), litio, cobre y muchos otros. Ya nos hemos encontrado con algunos de estos compuestos y seguiremos teniendo mucho que hacer con ellos a medida que vayamos avanzado. Veremos (Sec. 11.13) que la conversión de halogenuros de alquilo en compuestos organometálicos modifica la naturaleza del átomo de carbono central de una manera fundamental, proporcionándonos una clase de reactivos con propiedades únicas.

5.9 Sustitución nucleofílica alifática.

Nucleófilos y grupos salientes

Los componentes requeridos para la sustitución nucleofílica son: sustrato, nucleófilo y disolvente. El sustrato consta de dos partes: grupo alquilo y grupo saliente. Nos ocuparemos del grupo alquilo durante gran parte de este capítulo; estudiaremos las funciones del disolvente en el capítulo 6. Por el momento examinaremos los otros componentes de estos sistemas: los nucleófilos y grupos salientes.

Ya hemos visto lo suficiente para darnos cuenta de que la basicidad tiene un lugar importante en la comprensión de los nucleófilos y de los grupos salientes. Los nucleófilos se caracterizan por ser bases, y los grupos salientes, por ser bases débiles. Podemos encontrar una correlación aproximada entre grado de basidad, por una parte, y poder nucleófilo o capacidad de salida, por otra: entre dos bases, la de mayor poder nucleofilico es, a menudo, la más fuerte, mientras que corrientemente el mejor grupo saliente es la base más débil. Sin embargo, esto sólo se cumple para conjuntos de nucleófilos o de grupos salientes estrechamente relacionados: aquellos que, entre otras cosas, implican un mecanismo elemento central oxígeno, por ejemplo, o nitrógeno. Hay muchas excepciones a tales correlaciones, siendo, evidentemente, la basicidad sólo uno de los factores involucrados.

Debemos comprender con claridad la diferencia entre basicidad y poder nucleofílico o capacidad de salida. Todas tienen que ver con la tendencia o, en el caso de la capacidad de salida, con la falta de tendencia a compartir un par de electrones para formar un enlace covalente. Sin embargo, hay dos diferencias fundamentales:

(a) La basicidad es una cuestión de equilibrio; el poder nucleofílico y la tendencia a salir son cuestiones de velocidad. De dos bases, se dice que una es más fuerte porque, en equilibrio, fija una mayor proporción del ácido. De dos nucleófilos, el más poderoso es el que ataca más velozmente al carbono; de dos grupos salientes, se dice que uno es mejor que el otro, porque abandonada más velozmente al carbono.

(b) La basicidad (en el sentido de Lowry-Bronsted) implica una interacción con un protón; el poder nucleofílico y la capacidad de salida implican interacciones con el carbono.

Muchos de los productos que se forman no son nuevos, pero por ahora sólo necesitamos apreciar cómo la estructura de un producto en particular es el resultado natural de la estructura de un determinado nucleófilo. Por el momento, utilizaremos halogenuros de alquilo como ejemplos de sustratos.

Algunos nucleófilos son aniones, como el ión hidróxido;

Los alcóxidos estrechamente relacionados, como el metóxido;

Cianuro (el anión fuertemente básico de un ácido muy débil, HCN);

O incluso otro ión halogenuro que, aun siendo sólo débilmente básico, tiene un par de electrones no compartidos:

Pero las moléculas neutras también pueden poseer electrones no compartidos, ser básicas y, en consecuencia, actuar como nucleófilos. El agua, por ejemplo, es capaz de atacar un halogenuro de alquilo para dar, finalmente, un alcohol. El oxígeno del agua ya tiene dos hidrógenos, de manera que cuando se liga al carbono, inicialmente no se forma el alcohol

Mismo, sino ácido conjugado, es decir, el alcohol protonado; éste se transforma con facilidad en el alcohol por pérdida del protón.

Aquí surge un aspecto importante. A menudo señalaremos por conveniencia la pérdida o ganancia de un ión hidrógeno, H⁺, pero debe tenerse presente que no estamos realmente en presencia de un protón desnudo, sino que estamos más bien transfiriendo un protón de una base a otra. En este caso, por ejemplo, se convierte el alcohol protonado en alcohol por la transferencia del protón al agua, casi tan básica como el propio alcohol y mucho más abundante.

Observemos ahora algunos de los grupos salientes que encontraremos. Hasta aquí hemos empleado como ejemplos principales los halogenuros de alquilo y continuaremos haciéndolo en las secciones siguientes. Sin embargo, debemos considerar que estas reacciones tienen lugar exactamente de la misma forma con otros sustratos: compuestos que contienen, al igual que los halogenuros, grupos salientes muy buenos.

De estos otros sustratos, en lugar de los halogenuros de alquilo se utilizan más corrientemente los alquil ésteres de ácidos sulfónicos, ArSO₂OR: sobre todo en el estudio de mecanismos de reacciones, pero también en síntesis. Los ácidos sulfónicos, ArSO₃H, están relacionados con el ácido sulfúrico y como éste son ácidos fuertes.

Sus aniones, los sulfonatos, son bases débiles y, en consecuencia, grupos salientes buenos:

Los ésteres del ácido p-toluenosulfónico son los más empleados: los p-toluenosulfonatos.

(Comprenderemos las estructuras de estos compuestos aromáticos más adelante; por ahora basta con saber que se trata de grupos salientes buenos.) El nombre del grupo p-toluenosulfonato suele abreviarse a tosilo (Ts), con lo que los p-toluenosulfonatos se convierten en tosilatos (TsOR).

Al igual que los halogenuros de alquilo, los sulfonatos de alquilo también se preparan con facilidad a partir de alcoholes. Por ejemplo:

En la sección 18.5 veremos que las dos síntesis difieren en un aspecto muy importante.

Comencemos ahora nuestro estudio del mecanismo de la sustitución nucleofílica alifática. Esta reacción ha fascinado a los químicos durante generaciones, incluidos muchos de los <<famosos>>, cuyos nombres son o nos llegarán a ser familiares: J.A. LeBel, G.N. Lewis, T. M. Lowry; y aquel gigante de la química orgánica, Emil Fischer, que abrió los dos campos vastísimos de los hidratos de carbono y las proteínas.

En la actualidad, el área de la química orgánica más ampliamente estudiada es la sustitución nucleofílica alifática en sus diversas formas y también la más polémica. La fascinación y el argumento se centra en dos cuestiones relacionadas. El enlace del grupo saliente se está destruyendo, y el del nucleófilo se está formando. (a) ¿Cuál es la regulación en el tiempo de estos dos procesos? (b) ¿De dónde procede al energía requerida para la ruptura del enlace con el grupo saliente?

Comenzaremos el estudio del mecanismo en el punto donde comienza la historia moderna de la reacción: con la cinética de la sustitución nucleofílica alifática. Pero, antes de nada, ¿qué es la cinética?

5.10 Velocidad de reacción: efecto de la concentración. Cinética

Hemos visto (Sec. 2.18) que la velocidad de una reacción química puede expresarse como un producto de tres factores:

Hasta ahora hemos utilizado esta relación para comprar velocidades de reacciones diferentes: para ayudarnos a comprender la orientación y la reactividad relativa, y por qué tiene lugar una reacción. Para que estas comparaciones resulten lo más justas posibles, mantenemos iguales aquellas condiciones que podemos controlar: temperatura y concentración. Si se hace esto, entonces las reacciones íntimamente relacionadas proceden a velocidad diferente, porque por lo general tienen factores energéticos distintos; es decir, sus valores de E_act son distintos. Para justificar esta diferencia, debemos estimar estabilidades relativas de estados de transición.

También es útil el estudio de una reacción individual para ver cómo afectan los cambios deliberados de condiciones experimentales a su velocidad. Por ejemplo, podemos determinarla Eact si medimos la velocidad a diferentes temperaturas (Sec. 2.18). Sin embargo, la información más valiosa que puede obtenerse acerca de una reacción procede quizá del estudio del efecto de los cambios de concentración sobre su velocidad.

A temperatura constante, ¿cómo se ve afecta la velocidad de una reacción con un cambio en la concentración de los reaccionantes? Un aumento de concentración no puede alterar la fracción de colisiones con energía suficiente ni la fracción apropiada; sólo puede servir para aumentar el número total de colisiones. Si se confinan más moléculas en el mecanismo espacio, chocarán con más frecuencia y la reacción será más rápida. La frecuencia de colisiones y, por tanto, la velocidad dependen con mucha exactitud de la concentración.

El campo de la química que se ocupa de la velocidad de las reacciones, y especialmente la que depende de las concentraciones, se denomina cinética. Vemos qué nos puede enseñar la cinética en cuanto a la sustitución nucleofílica alifática.

5.11 Cinética de la sustitución nucleofílica alifática.

Reacciones de segundo y primer orden

Tomemos como ejemplo específico la reacción del bromuro de metilo con hidróxido de sodio

Para generar metanol:

Esta reacción probablemente se llevaría a cabo en etanol acuoso, en el que ambos reactivos son solubles.

Si la reacción es el resultado de la colisión entre un ión hidróxido y una molécula de bromuro de metilo, esperaríamos que la velocidad dependa de la concentración de ambos reactivos. Si dobláremos la concentración de OH^-, [OH^-], o la del CH₃Br, [CH₃Br], debería duplicarse la frecuencia de colisiones y en consecuencia, su velocidad. Si cualquiera de las concentraciones se reduce a la mitad, también debería reducirse a la mitad el número de colisiones y, por consiguiente, la velocidad.

Lo expuesto puede comprobarse experimentalmente. Se dice que la velocidad de la reacción depende tanto de [OH^-] como de CH₃Br, y viene expresada por

Si las concentraciones se expresan en moles por litro, por ejemplo, entonces K es el número que, multiplicado por estas concentraciones, indica cuántos moles de metanol se forman en cada litro por segundo. Para una temperatura y un disolvente dados, k siempre tiene el mismo valor y es característico de esta reacción específica; k se denomina constante de velocidad. Así, para la reacción entre el bromuro de metilo y el ión hidróxido en una mezcla de 80% de etanol y 20% de agua a 55ºC, el valor de k es 0.0214 litros por mol por segundo.

Por supuesto, no debe sorprendernos lo que se acaba de exponer. Sabemos que un incremento de concentración ocasiona un aumento de la velocidad. Pero veamos ahora la reacción correspondiente entre el bromuro de t-butilo y el ión hidróxido:

Si, como antes, duplicamos [RBr], también se duplica la velocidad; si reducimos [RBr] a la mitad, decrece la velocidad en la misma proporción. En cambio, si duplicamos [OH^-] o lo reducimos a la mitad, no hay cambio en la velocidad: la velocidad de la reacción es independiente de [OH^-].

La velocidad de la reacción del bromuro de t-butilo depende sólo [RBr]. Esto se indica por la expresión

Para la reacción del bromuro de t-butilo en alcohol al 80% y a 55ºC, la constante de velocidad es 0.010 por segundo, lo que significa que por cada mol de bromuro de t-butilo presente, cada segundo reacciona 0.010 mol, cualquiera que sea la concentración de [OH^-].

Se dice que la reacción del bromuro de metilo sigue una cinética de segundo orden, puesto que su velocidad depende de las concentraciones de dos sustancias. La del bromuro de t-butilo, en cambio, sigue una cinética de primer orden, pues su velocidad depende de la concentración de una sola sustancia.

5.12 Sustitución nucleofílica alifática: dualidad de mecanismos

En la década de 1930 se realizaron estudios cinéticos de la sustitución nucleofílica con diversos sustratos, detectándose los siguiente: como el metilo, los sustratos primarios reaccionan con una cinética de segundo orden, mientras que sustratos terciarios, como el t-butilo, lo hacen con una cinética de primer orden. Los sustratos secundarios exhiben un comportamiento intermedio: a veces de segundo orden; otras, de primer orden, y a menudo, una mezcla de ambos.

Aparte del orden cinético, los estudios de la velocidad revelaron algo más sobre la sustitución: las reactividades relativas de los diversos sustratos. A una concentración dada de un nucleófilo, como el OH^-, se observó que la reactividad variaba aproximadamente como sigue:

Esto es, a medida que se avanza a lo largo de la serie CH₃, 1º, 2º, 3º, la reactividad decrece en un comienzo, pasa por un mínimo (por lo general en el 2º), y finalmente aumenta (véase Fig. 5.1). Es significativo que el mínimo ocurre justamente en el punto de la serie donde la cinética cambia de segundo a primer orden.

E. D. Hughes y sir Chistopher (University College, Londres) utilizaron en 1935 estos dos conjuntos de hechos orden cinético y reactividad relativa para elaborar una teoría amplia de la sustitución nucleofílica alifática. La piedra angular de su teoría fue que la sustitución nucleofílica alifática puede proceder por dos mecanismos distintos, a los que denominaron, por razones que se aclaran luego, S_N2 y S_N1. Sustratos diferentes reaccionan con órdenes cinéticos distintos porque están reaccionando por mecanismos diferentes: algunos, como el metilo, por el S_N2; otros, como el t-butilo, por el S_N1.

Debido a que el mecanismo cambia en este punto, de S_N2 a S_N1, la reactividad pasa por un mínimo con sustratos secundarios. A medida que se procede a lo largo de una serie lógica, la aparición de un mínimo o un máximo en una propiedad reactividad, acidez, actividad antibacteriana sugiere que operan dos factores opuestos. Para este caso, Hughes e Ingold propusieron que los factores serían las secuencias de reactividad opuestas en ambos mecanismos distintos. A medida que se avanza en la serie, decrece la reactividad del mecanismo S_N2 de CH₃a 1º, y en 2º es tan baja que comienza a contribuir la reacción SN1 de forma significativa; la reactividad aumenta fuertemente, ahora por S_N1, a 3º (Fig. 5.1).

En las siguientes secciones, veremos lo que son estos dos mecanismos, los hechos en los que se basan y cómo explican estos hechos. Por ejemplo, veremos como explican la diferencia en el orden cinético y, en particular, el hecho desconcertante de que la velocidad de la reacción del bromuro de t-butilo es independiente de la [OH^-]. Estudiaremos los factores considerados como responsables del esquema de las secuencias de reactividad opuesta para los dos mecanismos. Finalmente, veremos cómo este patrón de mecanismo diseñado en 1935 ha resistido la prueba del tiempo.

5.13 Reacción S_N2: mecanismo y cinética

La reacción entre el bromuro de metilo y el ión hidróxido para dar metanol sigue una cinética de segundo orden; es decir, su velocidad depende de ambos reactivos:

La forma más simple de definir la cinética es suponer que la reacción requiere una colisión entre un ión hidróxido y una molécula de bromuro de metilo. Por las evidencias que estudiaremos en breve, se sabe que el ión hidróxido permanece lo más alejado posible del bromo durante el ataque, o sea, el ión ataca a la molécula por atrás.

Se cree que la reacción sucede como se indica en la figura 5.2 Cuando el ión hidróxido choca con una molécula de bromuro de metilo en la cara más remota del bromo, y con energía suficiente, se forma un enlace C-OH y se rompe el enlace C-Br, liberándose el ión bromuro.

Fig. 5.2 Reacción S_N2: inversión completa de la configuración. El reactivo

Nucleofílico ataca la parte de atrás.

El estado de transición puede representarse como una estructura en la que el carbono está parcialmente unido al –OH y al –Br; aún no se ha formado por completo el enlace C-OH, ni se ha roto en su totalidad el enlace C-Br. Ha disminuido la carga negativa del hidróxido, porque ha comenzado a compartir sus electrones con el carbono. El bromo ha comenzado a desarrollar una carga negativa parcial, ya que ha eliminado en parte un par de electrones del carbono.

El –OH y el –Br se ubican lo más apartados posibles: los tres hidrógenos y el carbono se encuentran en un solo plano, y todos sus ángulos de enlace son de 120º. En consecuencia, los enlaces C-H se distribuyen como los rayos de una rueda, con los enlaces C-OH y C-Br ubicados a lo largo de su eje.

Podemos observar cómo se alcanza la geometría del estado de transición. El carbono sujeta a los tres hidrógenos por medio del solapamiento de tres orbitales sp², que son trigonales y, por tanto, planos, y están alejados 120º. Los enlaces parciales con el grupo saliente y con el nucleófilo se forman por el solapamiento de vestigios de los orbitales p, restantes, separados 180º y perpendiculares al plano de los orbitales sp².

Este es el mecanismo denominado S_N2: sustitución nucleofílica bimolecular. Se emplea aquí el término bimolecular, porque la etapa que determina la velocidad implica la colisión de dos partículas.

¿Qué evidencia hay de que los halogenuros de alquilo reaccionen de esta manera? En primer lugar, acabamos de ver que este mecanismo es compatible con una cinética de reacción como la del bromuro de metilo con ión hidróxido. En general, una reacción S_N2 sigue una cinética de segundo orden. Analicemos otras evidencias.

5.14 Reacción SN2: estereoquímica, Inversión de la configuración

Tanto el 2-bromooctano como el 2-octanol son quirales; es decir, tienen moléculas que no pueden suponerse a sus imágenes especulares. En consecuencia, estos compuestos pueden existir como enantiómeros y ser ópticamente activos. Se ha obtenido el 2-octanol ópticamente activo por resolución de la modificación racémica (Sec. 4.27), y a partir de él se ha sintetizado el 2-bromooctano activo.

Se han asigando las configuraciones siguientes (Sec. 4.24):

Observamos que el (-)-bromuro y el (-)-alcohol tienen configuraciones similares, es decir, el OH ocupa en el (-)-alcohol la misma posición relativa que el –Br en el (-)-bromuro. Como sabemos, los compuestos de configuración similar no necesariamente rotan la luz en la misma dirección; en este caso, ocurre que lo hacen. [También sabemos que compuestos de configuración similar no tienen por qué recibir la misma especificación R o S (Sec. 4.24); es coincidencia, nuevamente, que en este caso ambos sean R.]

Al hacer reaccionar (-)-2-bromooctano con hidróxido de sodio en condiciones que favorecen una cinética de segundo orden, se obtiene (+)-2-octanol.

Observamos que el grupo –OH no ha tomado la posición ocupada con anterioridad por el Br; el alcohol tiene una configuración opuesta a la del bromuro. Una reacción que da un producto con configuración opuesta a la del reactivo procede con inversión de la configuración.

(En este caso particular, la inversión de la configuración va acompañada, casualmente, de un cambio de especificación, de R a A, pero esto no siempre es así. No podemos determinar si una reacción procede con inversión o retención de configuración inspeccionando simplemente las letras empleadas para especificar al reactivo y al producto: debemos establecer y comprar las configuraciones absolutas indicadas por tales letras.)

Surge ahora la pregunta: ¿procede una reacción como ésta con inversión completa?

Es decir, ¿se invierte la configuración de todas las moléculas? La respuesta es sí. Una reacción S_N2 procede con inversión estereoquímica completa.

Para responder a una pregunta como ésta, debemos conocer la pureza óptica del reactivo del que partimos y del producto que obtenemos; en este caso, el 2-bromooctano y el 2-octanol. Para conocer éstos, a su vez, debemos saber cuál es la rotación máxima del bromuro y la del alcohol; es decir, debemos conocer la rotación de una muestra ópticamente pura de cada uno de ellos.

Por ejemplo, supongamos que sabemos que la rotación máxima del 2-bromooctano ópticamente puro es 39.6º y que la del 2-octanol ópticamente puro, sabemos que la reacción procedió con inversión completa. O bien y esto es más práctico, si una muestra del halogenuro de rotación –32.9º, por ejemplo (pureza óptica 83%), diera alcohol de rotación +8.55º (pureza óptica 83%), también sacaríamos la misma conclusión.

Durante el desarrollo de las ideas de las reacciones S_N1 y S_N2, Hughes e Ingold estudiaron la reacción del 2-bromooctano ópticamente activo y obtuvieron resultados que les llevaron a concluir que la reacción S_N2 procede, dentro de los límites del error experimental, con inversión completa.

El valor específico que Hughes e Ingold utilizaron para la rotación del 2-bromooctano ópticamente puro ha sido puesto en duda, pero la idea básica de la inversión completa en reacciones S_N2 se ha establecido más allá de toda duda: por medio del estudio de sistemas distintos de los halogenuros de alquilo y por medio de un elegante trabajo sobre radiactividad y actividad óptica (véase Problema 5.5).

El ataque por atrás en la sustitución del tipo S_N2 se propuso originalmente para justificar la inversión de la configuración. A medida que el OH se va uniendo al carbono, tres enlaces se ven forzados a separarse hasta alcanzar la disposición radial del estado de transición; luego, al expulsarse el bromuro, siguen desplazándose hasta alcanzar una disposición tetraédrica opuesta a la original. Este proceso se compara a menudo con el paraguas que se da vuelta en un temporal.

La estereoquímica de la reacción del 2-bromooctano indica ataque por atrás de acuerdo con el mecanismo SN2; estudio de otros compuestos ópticamente activos, en condiciones en las que las reacciones siguen una cinética de segundo orden, muestran resultados similares. No es posible estudiar la estereoquímica de la mayoría de los halogenuros, puesto que no son ópticamente activos, sin embargo no hay razón para dudar que también ellos sufren ataque por atrás.

La inversión de la configuración es la regla general para reacciones que suceden en centros quirales, y es mucho más común que la retención de la configuración. Extrañamente, la frecuencia de la inversión fue la causa de su difícil descubrimiento. Paul Walden (Politécnico de Riga, Letonia) descubrió el fenómeno de la inversión en 1896, cuando encontró una de las reacciones excepcionales, en la cual la inversión no sucede.

Aparte de la orientación espacial del ataque, hay otra característica de la sustitución S_N2 aún más fundamental, puesto que define el mecanismo: la reacción sucede en una sola etapa, de modo que la ruptura y formación de enlaces ocurren simultáneamente, de una manera concertada. También esta característica se apoya en la estereoquímica: no por el hecho de que hay inversión, sino porque ésta es completa. Cada molécula del sustrato sufre el mismo destino estereoquímico inversión, como es el caso. Esta especificidad es consistente con el mecanismo: el grupo saliente todavía se encuentra ligado al carbono cuando comienza el ataque nucleofílico, controlado así la dirección del ataque. (Apreciaremos mejor la importancia de este aspecto al ver el contraste que ofrece la reacción S_N1.)

De hecho, ya hemos encontrado una situación de contraste: la cloración por radicales libres 1-cloro-2-metilbutano ópticamente activo (Sec. 4.28). Se extrae primero hidrógeno del centro quiral; luego, en un paso posterior, se une cloro al carbono. Sin embargo, una vez que el hidrógeno se fue, no queda nada que pueda dirigir el cloro hacia una cara en particular del carbono: el ataque ocurre al azar en ambas caras, de modo que resulta la modificación racémica.

En consecuencia, el mecanismo S_N2 está apoyado en pruebas estereoquímicas. De hecho, la relación entre mecanismo y estereoquímica está tan bien establecida que, en ausencia de otra evidencia, se considera que una inversión completa indica una reacción S_N2.

Podemos apreciar, una vez más, que la estereoquímica puede proporcionar un tipo de información acerca de una reacción que no es posible obtener por otros medios.

5.15 Reacción SN2: reactividad. Impedimento estérico

Examinemos ahora la reactividad en la sustitución nucleofílica alifática, y veamos cómo la afectan los cambios estructurales del grupo alquilo.

De acuerdo con la teoría del mecanismo en 2º, es sencillamente la mezcla de dos órdenes de reactividad opuestos: uno por S_N2, y el otro por S_N1. Una manera de poner a prueba esta hipótesis es efectuado una sustitución en condiciones tales que todos los miembros de una serie desde metilo hasta 3º reaccionen en gran medida mediante una cinética de segundo orden, y midiendo las constantes de velocidad de segundo orden; a continuación, se repite todo el proceso, seleccionando esta vez condiciones que favorezcan una reacción de primer orden, con la correspondiente determinación de las constantes de velocidad de primer orden.

Observemos resultados obtenidos de esta manera: primero, para la reacción S_N2, y más adelante, en otra sección, para la reacción S_N1.

Las mediciones directas de velocidades S_N2 para una serie de sustratos detectan resultados como los siguientes. (DMF es dimetilformamida, un disolvente que favorece la reacción S_N2, como veremos en la Sec. 6.4.)

Según lo postulado, la reactividad de los sustratos en la reacción S_N2 es:

¿Cómo podemos justificar este orden de reactividades? Para responder a una pregunta de este tipo, debemos observar la reacción específicamente implica en este caso, la reacción S_N2 y comparar la estructura de los reactivos con la del estado de transición esta vez no es intermediaria entre las de los reactivos y la del producto; esta vez, no podemos esperar que los factores que estabilizan el producto también lo haga con el estado de transición.

Durante el desarrollo de muchas reacciones, se produce un cambio en la distribución electrónica tal que se desarrolla una carga negativa o positiva en la molécula acomodada esa carga.

A su vez, el acomodo de la carga depende de los efectos polares de los sustituyentes, es decir, de lo efectivos que sean estos sustituyentes para quitar o proporcionar electrones. Por tanto, examinemos en primer lugar la reacción S_N2 con respecto a cambios en la distribución de los electrones, utilizando nuevamente como ejemplo la reacción de un halogenuro de alquilo con el ión hidróxido. Tal como se describió el estado de transición

(Sec. 5-13), hay un enlace formado parcialmente entre el carbono y el ión hidróxido, y otro parcialmente roto entre el carbono y el halógeno; el ión hidróxido aportó electrones al carbono, mientras que el ión halogenuro se los quitó. Salvo que alguno de estos procesos, la formación o la ruptura del enlace, haya progresado mucho más que el otro, el carbono no es apreciablemente más negativo o positivo que al inicio de la reacción. Si fuera éste el caso, se concluiría que la secuencia de reactividades para la reacción S_N2 no es el resultado de efectos polares de los grupos sustituyentes.

Para comprender la influencia de la estructura en la velocidad, comparemos el estado de transición y los reactivos con respecto a sus formas, comenzando con la reacción del bromuro de metilo. El carbono en el reactivo y en el producto es tetraédrico, mientras que en el estado de transición se halla unido a cinco átomos. Como ya se indicó anteriormente, los enlaces C-H presentan una disposición similar a la de los radios de una rueda, mientras que lso enlaces C-OH y C-Br están en el eje (Fig. 5.3).

Fig. 5.3 Estructura molecular y reactividad: el factor estérico en la reacción S_N2. La aglomeración eleva la energía del estado de transición y reduce la velocidad de la reacción.

¿Cuál sería el efecto de reemplazar sucesivamente los hidrógenos por grupos metilo?

Esto es, ¿cómo diferiría el estado de transición, a medida que avancemos, del bromuro de metilo al de etilo, luego al de isopropilo, y finalmente al bromuro de t-butilo? Con el reemplazo paulatino de átomos de hidrógeno por grupos metilo más voluminosos, va produciéndose una aglomeración creciente en torno al carbono. Como puede apreciarse con los modelos a escala (Fig. 5.4), cada vez resulta más inaccesible la parte de atrás de la molécula, donde debe realizarse el ataque.

Esta aglomeración es particularmente severa en el estado de transición, en el cual los metilos son forzados a acercarse al OH y al Br (Fig. 5.3). Las interacciones sin enlaces elevan la energía del estado de transición aglomerado más que la energía del reactivo, menos congestionado: la Eact es más elevada, y la reacción, más lenta.

Esta interpretación es la que se acepta generalmente ahora: las diferencias en la velocidad de dos reacciones S_N2 se deben principalmente a factores estéricos, y no a factores polares; es decir, las diferencias de velocidad tienen relación con el volumen de los sustituyentes, y no con sus efectos sobre la distribución electrónica. A medida que aumenta el número de sustituyentes unidos al carbono portador del halógeno, disminuye la reactividad con respecto a la sustitución S_N2, como lo demuestran las mediciones para la serie metilo, 1º, 2º, 3º.

Que aquí están operando factores estéricos se ve confirmado por las velocidades relativas de otra serie de sustratos. Esta vez, todos los sustratos son primarios, por lo que tienen el mismo número de sustituyentes uno unidos al carbono que tiene el halógeno.

Pero ahora crece constantemente el tamaño del sustituyente: en el bromuro de etilo, éste es metilo; en el bromuro de n-propilo, etilo; en el bromuro de isobutilo, isopropilo, y en el bromuro de neopentilo, el sustituyente es t-butilo. Y a medida que crece el tamaño del sustituyente (único) aumenta también el impedimento estérico al ataque, de modo que decae la velocidad. (Véase Fig. 5.5.)

Observamos entonces que el mecanismo S_N2 recibe apoyo mediante tres líneas de evidencia : cinética, estereoquímica y el efecto de la estructura sobre la reactividad.

Retornaremos más adelante a la reacción S_N2, pero por el momento trataremos otro mecanismo que puede realizar la sustitución nucleofílica alifática.

5.16 Reacción SN1: mecanismo y cinética.

Etapa determinante de la velocidad

La reacción entre el bromuro de t-butilo y el ión hidróxido para dar alcohol t-butílico sigue una cinética de primer orden; es decir, la velocidad depende de la concentración de uno solo de los reactivos: el bromuro de t-butilo.

¿Cómo hemos de interpretar el hecho que la velocidad es independiente de [OH^-]? Si la velocidad de la reacción es independiente de [OH^-], sólo puede significar que la reacción, cuya velocidad estamos determinando, no involucra OH^-

Estas observaciones pueden interpretarse por el siguiente mecanismo: el bromuro de t-butilo se disocia lentamente (paso 1) en un ión bromuro y en un catión derivado del grupo t-butilo: un carbocatión. Este carbocatión se combina ahora (paso 2) velozmente con un ión hidróxido para generar alcohol t-butílico.

La velocidad de la reacción total queda determinada por la ruptura lenta del enlace C-Br, para formar el carbocatión, el cual, una vez formado, reacciona de inmediato para dar el producto. La velocidad que estamos determinando corresponde a la del paso (1), que no involucra OH^-, de modo que no depende de [OH^-]. Una sola etapa cuya velocidad determinada la velocidad total de un proceso de varias etapas se denomina etapa determinante de la velocidad.

No es extraño que el paso que determina la velocidad sea el que implica la ruptura de un enlace, un proceso que consume energía. Reconocemos esta ruptura de enlace particular como un ejemplo de heterólisis, escisión en la que ambos electrones enlazantes parten con el mismo fragmento: un proceso que necesita aún más energía (Sec. 1.14) que la homólisis que estudiamos en la sustitución por radicales libres. (En la Sec. 6.5 descubriremos de dónde procede toda esta energía.)

Es evidente también que la combinación del carbocatión con el ión hidróxido es un paso sumamente rápido, puesto que solamente implica la formación de un enlace, un proceso liberador de energía. Esta combinación puede reconocerse como una reacción ácido-base en el sentido de Lewis. Sabemos que el ión OH^- es una base fuerte; como veremos, los carbocationes son ácidos de Lewis fuertes.

Este es el mecanismo llamado S_N1: sustitución nucleofílica unimolecular. Debido a que la etapa determinante de la velocidad sólo depende de una molécula, empleamos aquí el término unimolecular (sin considerar las muchas moléculas necesarias de disolvente).

No debemos imaginar que las leyes de la química quedan mágicamente suspendidas para el segundo paso, el rápido. Implica una reacción con OH^- y su velocidad depende de [OH^-]. Lo especial aquí es que aumente el paso (2) se haga más lento por una baja [OH^-], sigue siendo mucho más rápido que el paso (1), por lo que cualquier cambio en su velocidad no afecta la velocidad global.

Veamos lo que queremos decir con etapa determinante de la velocidad para una reacción como la siguiente,

Donde R es un intermedio reactivo (carbocatión, radical libre, carbanión) cuya concentración se mantiene en un estado estacionario bajo durante toda la reacción. La expresión cinética para la formación del producto es

Sin entrar en la derivación de esta expresión, veamos su significado.

El término k₁ [A] está en el numerador, y el k₂ [C], en el denominador del dominador; cuanto más grandes son mayor es la velocidad. Esto es razonable, puesto que k₁ [A] es la velocidad del paso (1) y k₂ [C] contribuye a la velocidad del paso (2). El término k_-1 [B] se encuentra en el denominador; cuanto mayor es, más lenta es la reacción: esto también es comprensible, puesto que contribuye a la velocidad del reverso del paso (1).

Ahora, si resulta que k₂ [C] es mucho más grande que k_-1 [B], entonces, el término k_-1 [B]/k₂ [C] es muy pequeño insignificante con respecto a 1-, por lo que puede despreciarse; en tal caso, resulta la expresión conocida para una cinética de primer orden:

Pero si K₂[C] es mucho mayor que k_-1 [B], significa que el paso (2) es mucho más rápido que el reverso del paso (1). Esta es la verdadera condición para que el paso (1) sea determinante de la velocidad. ¿Significa lo anterior, contrariamente a lo dicho, que el paso (1) en su forma directa no necesita ser más lento que el (2)? El paso (1) debe seguir siendo lento, pues de lo contrario el intermedio reactivo se generaría más rápidamente de lo que se podría consumir, de modo que su concentración se iría incrementando, lo que es contrario a la naturaleza del intermediario reactivo, y es una condición diferente a quélla para la cual vale la expresión cinética (3).

¿Qué pruebas hay de que los halogenuros de alquilo pueden reaccionar por medio de este mecanismo? Acabamos de ver que el mecanismo concuerda con la cinética de primer orden de una reacción como la del bromuro de t-butilo con el ión hidróxido. En general, una reacción S_N1 sigue una cinética de primer orden. La velocidad de la reacción completa queda determinada por la velocidad de ionización del halogenuro de alquilo, de modo que sólo depende de su concentración.

En las siguientes secciones se vería otras evidencias, pero para entenderlas debemos saber algo más acerca del intermedio que se encuentra en el meollo del mecanismo y de hecho en el centro de gran parte de la química orgánica, el carbocatión. Así pues, dedicaremos un tiempo a seguir dos hebras que se entrelazan por el entramado de la química orgánica: concentrándonos alternativamente en la sección S_N1 y en la química fundamental de los carbocationes.

5. 17 Carbocationes

Con el fin de explicar los hechos observados, se propuso cierto mecanismo para la halogenación de los alcanos. El centro de este mecanismo es la existencia efímera de radicales libres, partículas neutras altamente reactivas que tienen un electrón no apareado.

Para describir ciertas observaciones de las cuales la cinética de primer orden tratada en la sección anterior es tan sólo una, se ha propuesto otra partícula: el carbocatión, un grupo de átomos que contiene un carbono con seis electrones solamente.

Los carbocationes se clasifican como primarios, secundarios o terciarios, de acuerdo con el carbono portador de la carga positiva. Se nombran utilizando la palabra catión.

Por ejemplo:

Debemos estas preparados para encontrarnos con otros dos nombres para lo que hemos denominado carbocatión. Ión carbonio es casi el único nombre utilizado en la literatura antigua, siendo aún su empleo muy común, aunque a veces con un significado especial. Olah (más adelante) ha propuesto que se use ión carbenio para las especies recién descritas, reservando ión carbonio para especies como el CH₅⁺ (análogas al ión amonio, etc.); el conjunto de iones carbenio y carbono serían los carbocationes.

AL igual que el radical libre, el carbocation es una partícula muy reactiva, y por la misma razón: la tendencia a completar el octeto del carbono. Puesto que en este caso se necesita un par de electrones para completarlo, el carbono es un ácido de Lewis, y sumamente poderoso. Se distingue del radical libre por poseer una carga positiva.

Un tipo de carbocatión excepcionalmente estable fue reconocido en 1902 (Problema 15.10, Sec. 15.17) debido al carácter salino de ciertos compuestos orgánicos. No obstante, para cationes alquilo simple, tal observación directa debe ser muy difícil, debido precisamente a la reactividad y de ahí su corta vida que se les atribuye. Sin embargo, durante las décadas del 1920 y 1930 se propusieron cationes alquilo como intermediarios en muchas reacciones orgánicas, aceptándose su existencia debido principalmente al trabajo de tres químicos: Hans Meerwein, de Alemania, el <<padre de la química moderna del ión carbonio>>; sir Christopher Ingold, de Inglaterra, y Frank Whitmore, de Estados Unidos. La evidencia consistió en una amplia gama de observaciones que se hicieron durante el estudio de la química de halogenuros de alquilo, alcoholes, alquenos y muchos otros tipos de compuestos orgánicos: observaciones que revelaron un patrón básicamente similar de comportamiento, atribuido por lógica a carbocationes intermediarios. Una parte importante de este libro se dedica al estudio de ese patrón.

En 1963, George Olah (ahora en la Universidad de California del Sur) informó sobre la observación directa de cationes alquilo simples. Disueltos en el fuertísimo ácido de Lewis SbF₅, se observó que los fluoruros (y, más tarde, otros halogenuros) de alquilo sufren ionización con formación de un catión, que se estudia con comodidad. Se observó un cambio drástico en el espectro RMN (Cap. 16), del espectro del fluoruro de alquilo al de una molécula que no contiene flúor, sino carbono híbrido sp² con una densidad electrónica muy baja.

La figura 5.6 ilustra lo que se observó para el sistema del fluoruro de t-butilo: un espectro sencillo, pero muy significativo precisamente por su sencillez. Aunque potencialmente muy reactivo, el catión t-butilo tiene muy poco que hacer en este ambiente, excepto tratar de recuperar el ión fluoruro y el SbF₅ es un ácido de Lewis aún más fuerte que el catión. Esta es una reacción ácido-base; el SbF₅ (llamado superácido) es un ácido de Lewis aun más fuerte que el catión alquilo, y mantiene la base ganada, el ión fluoruro.

Por métodos como este, Olah abrió la puerta al estudio no sólo de la propia existencia de cationes orgánicos de muchos tipos, sino también, de los detalles íntimos de su estructura.

Puede llevarse a cabo un efecto muy significativo para esta reacción. Si se diluye la solución que contiene el R+SbF₆- con agua, se obtiene el alcohol, ROH. En esencia con esto tenemos los dos pasos propuestos para la reacción S_N1 la generación de un carbocatión y su combinación con un nucleófilo, pero observados como procesos discretos, separados todo el tiempo que deseemos.

Por tener solamente un sexteto de electrones en su carbono, un carbocatión es una partícula inestable y altamente reactiva. Como veremos, puede sufrir una amplia gama de reacciones. Cuál de ellas depende de las condiciones experimentales. Pero todas las reacciones de un carbocatión tienen un fin común: proporcionar un par de electrones para completar el octeto del carbono con carga positiva. En la segunda etapa de una reacción S_N1 probablemente vemos la manera más directa de lograr esto: la combinación con un nucleófilo, una molécula básica rica en electrones.

5.18 Estructura de carbocationes

En un carbocatión, el carbono deficiente en electrones se halla enlazado a otros tres átomos mediante orbitales sp². Estos orbitales se encuentran en un plano (Sec. 1.10), el del núcleo del carbono, y están dirigidos hacia los vértices de un triángulo equilátero. Esta parte del carbocatión es, en consecuencia, plana, con el carbono deficiente electrónicamente y los tres átomos unidos a él ubicados en el mismo plano (Fig. 5.7a).

Sin embargo, la descripción de la molécula aún no está completa. El carbono todavía posee un orbital p, con sus dos lóbulos ubicados por encima y por debajo del plano de los enlaces o (Fig. 5.7b); en un carbocatión, este orbital p se encuentra vacío. A pesar de estar formalmente vacío, descubriremos que este orbital p está íntimamente implicado en la química de los carbocationes: en sus estabilidades y en las estabilidades de los diversos estados de transición que conducen a su formación. Este es el resultado del solapamiento del orbital p con otros orbitales cercanos solapamiento geométricamente posible por la planaridad del carbocatión.

No cabe duda acerca de la planaridad de los carbocationes. La descripción mecanico-cuántica de un carbocatión es exactamente la misma que la del trifluoruro de boro (Sección 1.10), una molécula cuya planaridad está firmemente establecida. Los espectros RMN e infrarrojos de los carbocationes estabilizados, estudiados por Olah, son consistentes con la hibridación sp² y la planaridad: especialmente los espectros infrarrojo y Raman del catión t-butilo son sorprendentemente similares a los del trimetilboro, el cual se sabe que es plano.

5.19 Reacción S_N1: estereoquímica

Seguiremos con la química fundamental de los carbocationes en la sección 5.20, pero por ahora continuaremos con nuestro planteamiento original, la sustitución nucleofílica. Veamos un aspecto directamente relacionado con la forma de los carbocationes: la estereoquímica de la reacción S_N1. Según los estudios estereoquímicos de la reacción S_N2 (Sec. 5.14), la sustitución se efectúa en un sustrato ópticamente activo. Se aísla el producto y se comparan su configuración y pureza óptica con las del material de partida. Como antes, deben haberse asignado las configuraciones relativas del reactivo y del producto, y se deben conocer también las rotaciones de las muestras ópticamente puras, para poder calcular las purezas ópticas.

Se ha hecho este tipo de estudios de las reacciones entre varios sustratos terciarios y el disolvente metanol, CH₃OH: reacciones de un tipo que con toda probabilidad proceden mediante S_N1. En cada caso se obtiene un producto de configuración opuesta de la del material de partida y de pureza óptica considerablemente inferior . Un sustrato ópticamente puro da, por ejemplo, un producto cuya pureza óptica es de sólo el 50% y, en muchos casos, todavía menor.

El material de partida ópticamente puro sólo contiene uno de los enantiómeros, mientras que el producto debe contener los dos. El producto es así una mezcla del compuesto invertido y de la modificación racémica, por lo que se dice que la reacción procede con inversión más racemización parcial.

Aclararemos bien lo anterior. Consideremos el caso en que un sustrato ópticamente puro que da un producto con la configuración opuesta y de una pureza óptica del 50%. De cada 100 moléculas de producto, se forman 75 con inversión de la configuración y 25, con retención. Las 25 de configuraciónretenida anulan la rotación de 25 moléculas de configuración invertida, con lo que queda un exceso de 50 moléculas con configuración invertida para proporcionar la rotación óptica observada: el 50% del valor máximo.

Podría decirse que la reacción procede con 75% de inversión y 25% de retención; de igual manera, podría argumentarse que la reacción procede con 50% de inversión y 50% de racemización. Sin embargo, esta última forma es la que generalmente se utiliza: el porcentaje de racemización es, como veremos, una medida de la aleatoriedad estereoquímica, y el porcentaje de inversión neta (o, como sucede en ciertos tipos de reacciones, retención neta) es una medida de la estereoselectividad (Sec. 9.2).

¿Cómo explicamos la estereoquímica observada para la reacción S_N1? Estudiaremos primero por qué sucede la racemización, y luego, por qué es sólo parcial y va acompañada de alguna inversión neta.

En una reacción S_N2 vimos que el nucleófilo ataca a la propia molécula de sustrato (sección 5.14), y la inversión completa que se observa es una consecuencia directa de tal hecho: el grupo saliente aun se encuentra ligado al carbono en el instante del ataque, y dirige el ataque sobre cada molécula de la misma manera hacia la parte de atrás. Ahora bien, en una reacción S_N1, el nucleófilo no ataca al sustrato, sino al intermediario, el carbocatión: el grupo saliente se ha desprendido ya, y podría pensarse que no afecta a la orientación espacial del ataque.

Veamos aqué conduce este razonamiento. El sustrato ópticamente activo digamos, un halogenuro de alquilo se disocia en el primer paso para formar un ión halogenuro y un carbocatión. Luego, el reactivo nucleófilo, Z:, se une al carbocatión. Sin embargo, puede unirse a cualquiera de las caras de este ión plano y, dependiendo de la cara que elija, da origen a uno u otro de los productos enantiómeros (véase Fig. 5.8). Los dos enantiómeros juntos constituyen la modificación racémica. Así, la racemización que acompaña a estas reacciones es consistente con el mecanismo S_N1 y con la formación de un carbocatión intermedio.

[Hasta aquí, nuestro análisis de acuerdo con lo dicho sobre la estereoquímica de la cloración por radicales libres (Sec. 4.28), en la que el ataque aleatorio sobre ambas caras del radical libre origina, como recordaremos, la racemización total.]

Pues bien, si el ataque a ambas caras del carbocatión fuera puramente aleatorio, esperaríamos obtener cantidades iguales de los dos enantiómeros, es decir, sólo la modificación racémica. No obstante, a pesar de que a veces la racemización es muy elevada 90% o más, casi nuncca es completa y, en general, el producto invertido excede a su enantiómero: la reacción procede con racemización más algo de inversión neta.

¿Cómo podemos acomodar incluso esta inversión neta limitada dentro del marco del mecanismo S_N1? ¿Cómo justificamos el hecho de que el ataque al carbocation no sea puramente aleatorio? Es evidente que el exceso de inversión se debe, de alguna forma, al grupo saliente: debe ejercer aún cierto control sobre la estereoquímica. En ausencia completa del grupo saliente, el carbocatión plano perdería toda su quiralidad y no podría generar un producto con ninguna actividad óptica. (Recuérdese: la síntesis de compuestos quirales a partir de reactivos aquirales siempre de la modificación racémica.)

¿Cómo está involucrado el grupo saliente? Para hallar una respuesta a esto, consideremos el proceso de la heterólisis. A medida que la reacción avanza, la distancia entre carbono y halógeno aumenta progresivamente, hasta que, finalmente, el enlace covalente se rompe. Se generan los dos iones de carga opuesta pero no, de inmediato, en forma de iones completamente libres. Inicialmente deben encontarse muy juntos, lo suficiente para que la atracción electrostática sea apreciable; existen así por algún tiempo como un par iónico (Sec. 6.4). Recién formados, los iones se encuentran en contacto mutuo. Luego, a medida que se alejan por difusión, comienza a intervenir una capa tras otra de disolvente, hasta que por fin son mutuamente independientes y se habla de iones <<libres>>.

Ahora, el ataque nucleofílico puede suceder en cualquier momento después de la heterólisis, por lo que puede involucrar a cualquier especie, desde el par iónico formado inicialmente, hasta el carbocatión libre. El ataque sobre este último es el azar, dando modificación racémica. Sin embargo, el ataque sobre el par iónico no es el azar: el anión se encuentra más o menos cerca del frente del carbocatión, protegiendo así este lado del ataque; el resultado es el ataque preferencial por atrás. Por tanto, mientras ocurra el ataque antes de la separación completa del par iónico, la inversión de la configuración compite con la racemización.

De esta manera, el mecanismo S_N1 puede justificar el hecho de que la racemización no es completa. Pero lo principal es contraste importante con la estereoquímica S_N2 que la racemización suceda después de todo. A diferencia de una reacción S_N2 que procede con inversión completa, una reacción S_N1 lo hace con racemización.

Que haya dos clases de estereoquímica, refuerza la idea central de que existen dos mecanismos diferentes. El aspecto particular de la estereoquímica apoya poderosamente los mecanismos específicos mencionados. La inversión completa en la reacción S_N2 afirma la idea de la formación y ruptura concertada de enlaces, en una sola etapa; la racemización en la reacción S_N1 indica que la formación y ruptura de enlaces suceden por separado, en etapas distintas.

El próximo aspecto que estudiaremos de la reacción S_N1 es el problema de la reactividad, para cuya comprensión debemos volver otra vez a la química de los carbocationes, y examinar lo que, para nosotros, será su propiedad más importante. Sus estabilidades relativas.

5.20 Estabilidades relativas de carbocationes

Cuando quisimos comparar estabilidades de radicales libres (Sec. 3.24), utilizamos las energías de disociación homólitica de enlaces, puesto que éstas son las que intervienen en reacciones con generación de radicales libres.

Queremos comparar ahora estabilidades de carbocationes, y para hacerlo seguiremos la misma línea de razonamiento que para los radicales libres. Esta vez, sin embargo, debemos partir de las energías de disociación heterolítica de enlaces de la tabla 1.3 (Sec. 1.14), puesto que éstas se aplican a reacciones con generación de carbocationes. En esta tabla se registran energías para enlaces que unen bromo con varios grupos. Estos valores son los H de las reacciones siguientes:

Por definición, esta energía de disociación de enlace es la cantidad de energía que debe suministrarse para convertir un mol de bromuro de alquilo en carbocationes y iones bromuro.

Podemos apreciar que la cantidad de energía necesaria para generar las diversas clases de carbocationes decrece en el orden:CH₃⁺ > 1º > 2º > 3º.

Si se necesita menor energía para formar un carbocatión que otro, sólo puede significar que, en relación con el bromuro de alquilo del cual se forma, un carbocatión contiene menor energía que el otro, es decir, es más estable (véase Fig. 5.9).

No intentamos comparar, por ejemplo, los contenidos energéticos absolutos de los cationes isopropilo y t-butilo, simplemente sostenemos que la diferencia en energía entre el bromuro de isopropilo y sus cationes correspondientes es mayor que la diferencia entre el bromuro de t-butilo y sus carbocationes. Cuando comparamos estabilidades de carbocationes , comprendemos que nuestro estándar para cada catión es el sustrato del cual se deriva. Este tipo de estabilidad que nos interesa lo trataremos más adelante.

Utilizamos bromuros de alquilo para nuestra comparación, pero igualmente pudimos emplear fluoruros, cloruros o yoduros de alquilo, o los alcoholes correspondientes. Las energías de disociación de enlaces de la tabla 1.3 muestran para todos estos compuestos el mismo orden de estabilidad de carbocationes. Incluso las magnitudes de diferencias energéticas, en kcal/mol, son casi las mismas, cualquiera que sea la clase de compuestos de origen. La diferencia entre los cationes metilo y t-butilo, por ejemplo, enr elación con diversos sustratos, es: fluoruros, 67 kcal; cloruros, 70 kcal; bromuros, 70 kcal; yoduros, 72 kcal, y alcoholes, 66 kcal.

En relación con el sustrato del cual se forma cada uno, el orden de estabilidad de carbocationes es:

Descubriremos que este mismo orden no sólo se aplica a los carbocationes cuando se forman por heterólisis, sino también cuando se forman mediante procesos enteramente diferentes.

Las diferencias de estabilidad entre carbocationes es mucho mayor que entre radicales libres. El radical libre t-butilo, por ejemplo, es sólo 12 kcal más estable que el metilo; el catión t-butilo es, según el sustrato, 66-72 kcal más estable que el catión metilo. Estas diferencias, mucho mayores, en estabilidad, dan origen a efectos mucho mayores en la reactividad.

Hasta este momento, nuestro análisis se ha basado en energías de disociación de enlaces, las cuales se miden en la fase gaseosa. Sin embargo, casi toda la química de carbocationes se desarrolla en solución y, como sabemos, los disolventes pueden ejercer efectos estabilizantes poderosos en solutos iónicos. ¿Es válido el orden de estabilidades establecido para carbocationes en solutos iónicos.¿Es válido el orden de estabilidades establecido para carbocationes en solución? Se da respuesta a esto en forma más directa, midiendo, en varios disolventes, los H para la generación de carbocationes, utilizando el método del superácido de Olah. Los valores obtenidos revelan el mismo orden para la estabilidad de carbocationes, en relación con el sustrato de origen, que las energías de disociación. Incluso las diferencias en estabilidad, en kcal/mol, son prácticamente las mismas.

Hemos logrado así un orden de estabilidades de carbocationes que vale tanto para soluciones como para la fase gaseosa, y que es aplicable a la generación de carbocationes con una amplia variedad de sustratos y en una vasta gama de reacciones químicas. A medida que avancemos nuestro estudio, añadiremos otros tipos de carbocationes a nuestra serie y examinaremos otros tipos de reacciones mediante las que pueden ser generados.

Veamos ahora cómo puede justificarse este orden.

5.21 Estabilización de carbocationes. Acomodación de la carga.

Efectos polares

El rasgo característico de un carbocatión es, por definición, su carbono deficiente en electrones y su correspondiente carga positiva. La estabilidad relativa de un carbocatión está determinada principalmente por su mayor o menor capacidad para acomodar dicha carga.

De acuerdo con las leyes de la electrostática, la estabilidad de un sistema cargado aumenta con la dispersión de la carga. En consecuencia, todo factor que tiende a esparcir la carga positiva del carbono deficiente en electrones, y distribuirla sobre el resto del ión, debe estabilizar al carbocatión.

Consideremos un sustituyente, G, ligado a un carbono electrónicamente deficiente, en lugar de un átomo de hidrógeno. En comparación con este último, G puede liberar, o aceptar, electrones. Tal efecto sobre la disponibilidad de electrones en el centro reactivo se denomina efecto polar.

Un sustituyente que libera electrones tiende a reducir la carga positiva en el carbono deficiente en electrones; al hacer esto, el propio sustituyente se torna algo positivo: la dispersión de la carga estabiliza al carbocatión.

Un sustituyente que atrae electrones tiende a intensificar la carga positiva en el carbono deficiente en electrones, así el carbocatión resulta menos estable.Acabamos de ver que el orden de estabilidad de carbocationes es el siguiente:

Por definición, la distinción entre cationes primero, secundario y terciario es el número de grupos alquilo ligados al carbono con deficiencia electrónica. Luego, los hechos establecen que, cuanto mayor es el número de grupos alquilo, más estable es el carbocatión.

Si nuestra generalización sobre dispersión de carga tiene aplicación en este caso, quiere decir que los grupos alquilo liberan electrones.

¿Es la liberación de electrones lo que hubiéramos esperado de grupos alquilo? Ingold (Sec. 5.12) ha propuesto que los grupos alquilo, al carecer de tendencia polares fuertes propias, pueden realizar prácticamente todo lo que otros grupos presentes en la molécula les demande. La acumulación de hechos prueba que efectivamente es así: a menudo, los grupos alquilo tienden a estabilizar tanto a cationes, como a aniones, indicando liberación o atracción de electrones según sea la demanda. En un carbocatión, el carbono con deficiencia electrónica necesita urgentemente electrones es como si fuera un elemento distinto muy electronegativo, por lo que induce a los grupos alquilo a liberarlos para satisfacer esa necesidad.

Ahora,¿cómo ejerce un sustituyente su efecto polar? A pesar de la cantidad ingente de trabajo realizado y que sigue realizando , no hay acuerdo general, excepto en que deben operar por lo menos dos factores. Consideremos que la atracción o liberación de electrones es el resultado de la operación de dos factores: el efecto inductivo y el de resonancia:

El efecto inductivo depende de la tendencia <<intrínseca>> de un sustituyente a liberar o atraer electrones por definición, su electronegatividad, y actúa a lo largo de la cadena molecular o a través del espacio. El efecto se debilita gradualmente con el aumento de la distancia al sustituyente. La mayoría de los elementos que suelen sustituir hidrógeno en una molécula orgánica son más electronegativos que el hidrógeno, de modo que estos sustituyentes suelen ejercer efectos inductivos de atracción de electrones: por ejemplo: -F, -CI, -Br, -I, -OH, -NH₂, -NO₂.

El efecto de resonancia implica deslocalización de electrones típicamente los denominados electrones (pi)-. Depende del solapamiento de ciertos orbitales, por lo que sólo puede operar cuando el sustituyente se encuentra localizado de ciertos modos especiales en relación con el centro de carga. Por su naturaleza, el efecto de resonancia es estabilizante (Sec. 10.14), de modo que supone una extracción de electrones de un centro cargado negativamente y a una liberación de electrones hacia un centro con carga positiva.

La naturaleza de la liberación de electrones por los grupos alquilo no está clara. Puede que se trate de un efecto inductivo; puede ser uno de resonancia (hiperconjugación, Sección 10.16), siendo proporcionados los electrones por solapamiento de enlaces o con el orbital p vacío de un carbono deficiente en electrones. Puede muy bien ser una combinación de ambos. Cuando nos referimos en este texto al efecto inductivo de grupos alquilo, debe entenderse que éste puede incluir una contribución de la hiperconjugación.

Como quiera que se genere, el efecto polar de los grupos alquilo no es poderoso, sin embargo da como resultado diferencias muy grandes de estabilidad entre las diversas clases de carbocationes. Estas diferencias debemos tenerlas muy presentes al ocuparnos de la química de los carbocationes, que es muy variada.

5.22 Reacción S_N1: reactividad.

Facilidad de formación de carbocationes

Volvamos una vez más a la sustitución nucleofílica y a la pregunta de cómo la estructura del grupo alquilo afecta a la reactividad. Ya vimos (Sec. 5.15) que la reactividad S_N2 disminuye en la serie CH₃W, 1º, 2º, 3º, como postularon Hughes e Ingold (Sec. 5.12). Veamos ahora cuáles son los hechos en relación con la otra mitad de su teoría dual: ¿cambia la reactividad por S_N1 en el sentido contrario a lo largo de la misma serie?

En condiciones que favorezcan ampliamente la S_N1, se obtienen los resultados siguientes:

Se confirma así el orden de reactividades postulado. También, las diferencias en reactividad son, como se señaló, mucho más grandes que las que se encontraron para la reacción S_N2 véase la curva S_N1 fuertemente ascendente de la figura 5.1 (Sec. 5.12). Pos S_N1, los sustratos terciarios son más de un millón de veces más reactivos que los secundarios, que a su vez son por lo menos 10 000 veces y es probable que más de un millón más reactivos que los primarios.

Incluso se cree que estas diferencias están subestimadas. Las reactividades de los sustratos primarios y metílicos son muy inferiores a los valores máximos indicados; es probable que aun las bajas velocidades medidas para ellos son en gran parte S_N2, no para S_N1, actuando el disolvente como nucleófilo (Sec. 6.9).

En consecuencia, la reactividad de los sustratos en la reacción S_N1 sigue la secuencia:

Ahora bien, el paso determinante de la velocidad en S_N1 es la formación del carbocatión; esto es, un sustrato sufre S_N1 más rápido que otro porque forma el carbocatión más rápido.

Por tanto, nuestra secuencia de reactividad conduce directamente a otra que indica la velocidad relativa de formación de carbocationes:

Al ordenar los carbocationes de acuerdo con su velocidad de formación, lo hemos hecho simultáneamente en el orden de sus estabilidades. Cuanto más estable es un carbocatión, más rápida es su formación.

Probablemente ésta es la generalización más conveniente de la estructura y reactividad que aparece en este libro o que de hecho existe en la química orgánica. Los carbocationes se generan a partir de muchos compuestos distintos de los halogenuros de alquilo, y en reacciones diferentes de la sustitución nucleofílica. No obstante, en todas estas reacciones, en las que se generan carbocationes, la estabilidad de éstos desempeña un papel importante en el gobierno de la reactividad y la orientación.

¿Cómo podemos demostrar el hecho de que la velocidad de formación de un carbocatión depende de su estabilidad? Como siempre, para dar respuesta a esto, debemos considerar la reacción específica implicada en este caso, la S_N1 y comparar la estructura de los reactivos con la del estado de transición.

En una reacción S_N1 de un halogenuro de alquilo, el carbocatión se forma por heterólisis de la molécula del sustrato; esto es, por ruptura del enlace carbono-halógeno. En el reactivo, el carbono y el halógeno comparten un par de electrones; salvo por una polaridad moderada, estos dos átomos son neutros. En los productos, el halógeno se ha llevado consigo el par de electrones, quedando el carbono con sólo un sexteto: el halógeno es portador de una carga negativa completa, mientras que el carbocatión tiene una carga positiva neta centrada en un carbono.

En el estado de transición, el enlace C-X debe estar parcialmente roto, y el halógeno ya ha quitado parcialmente el par de electrones al carbono. Aquél ha ganado parcialmente la carga negativa que ha de llevar en el ión halogenuro. Es más, el carbono ha ganado parcialmente la carga positiva que ha de llevar en el carbocatión.

Los grupos liberadores de electrones tienden a dispersar la carga positiva parcial (&₊) que se está desarrollando sobre el carbono, estabilizando así el estado de transición. La estabilización de éste rebaja la E_act y permite una reacción más rápida (véase Fig. 5.10).

De esta manera, y según el grado de ruptura del enlace C-X, el grupo alquilo posee el carácter del carbocatión que ha de originar. El mismo factor, la liberación de electrones, que estabiliza al carbocatión, también estabiliza al carbocatión incipiente en el estado de transición.

En 1979, Edward Arnett (Universidad de Duke) y Paul Schleyer (Universidad de Erlangen-Nurnberg) publicaron <<una corroboración extraordinaria de la validez fundamental de la “teoría carbocatiónica de la química orgánica”>>. Para un conjunto de sustratos de estructuras ampliamente diferentes, compararon los valores de las E_act de reacciones S_N1 con los calores de ionización en soluciones de superácidos, y hallaron una dependencia cuantitativa directa entre la velocidad de formación de carbocationes y la estabilidad de éstos.

Confirmaron que el carbocatión más estable se forma más velozmente.

A medida que nos enfrentamos a otras reacciones con formación de carbocationes, debemos examinar para cada una de ellas la estructura del estado de transición. En la mayoría de estas reacciones, sino en todas, descubriremos que el estado se distingue de los reactivos principalmente por parecer al producto. El carácter carbocatiónico del estado de transición será el factor que más afecta a la E_act; por consiguiente, cuanto más estable es el carbocatión, más estable será el estado de transición que conduce aquel, y más rápido se formará el carbocatión.

Sin embargo, lo estudiado aquí será aplicado de un modo aún más general. Retornaremos una y otra vez a la relación entre efectos polares y dispersión de carga, y entre esta última y estabilidad. Hallaremos que estas relaciones no sólo nos ayudarán a comprender reacciones carbocatiónicas de muchos tipos, sino también todas aquellas en las que se desarrolla o desaparece una carga bien positiva o negativa. Estas incluirán reacciones aparentemente tan distintas de la sustitución S_N1 como la deshidratación de alcoholes, la adición a alquenos y la sustitución aromática tanto electrofílica como nucleofílica y las propiedades fundamentales de acidez y basicidad.

Por consiguiente, las diferencias en la reactividad por S_N1 dependen de las diferencias de estabilidad entre las diversas clases de carbocationes. En la siguiente sección veremos que estas diferencias de estabilidad llevan a un comportamiento sorprendente de los carbocationes.

5.23 Transposición de carbocationes

Anteriormente dijimos que el desarrollo de la teoría de los carbocationes se debe a un esquema de comportamiento. La característica más destacada de ese esquema es la ocurrencia de transposiciones.

Por ejemplo, en la sustitución nucleofílica se observa a veces que el grupo entrante, Z, se une a un carbono distinto al que originalmente estaba ligado el grupo saliente, X. Por ejemplo:

Ejemplo:

En cada uno de estos casos podemos observar que, para acomodar Z en la posición nueva, debe producirse una transposición de átomos de hidrógeno en el sustrato. La transformación de un grupo n-propilo a uno isopropílico, por ejemplo, requiere la eliminación de un H del C-2, y la unión de un H al C-1.

Aveces, se produce incluso una transposición del esqueleto carbonado.

En reacciones de tipos diferentes eliminación, adición, también se observan transposiciones similares a las presentadas. Esta similitud de comportamiento plantea una similitud en el mecanismo. Por muy distintos que sean los diversos mecanismos, todos tienen una característica común: en alguna etapa se forma el mismo intermediario, y es éste el que sufre la transposición. Este intermediario, propuesto claramente por primera vez en 1922 por Hans Meerwein (Sec. 5.17), es el carbocatión.

Pues bien, de los dos mecanismos propuestos para la sustitución nucleofílica, solamente el S_N1 se postula que involucra un carbocatión intermediario, por lo que solo esperamos que las reacicones procedentes de S_N1 se acompañen por estas transposiciones características. En contraste, el paso único postulado para S_N2, sencillamente no proporciona oportunidades para tales transposiciones.

La suposición anterior se corrobora experimentalmente, como se ilustra en el siguiente ejemplo. Los sustratos de neopentilo son particularmente propensos a transponerse a productos t-pentílicos: en una solución de etóxido de sodio en etanol, el bromuro de neopentilo sufre una reacción (lenta) de segundo orden, generado éter etil neopentil, no transpuesto; en una solución que sólo contiene etanol, sufre una reacción (lenta) con cinética de primer orden, para dar éter etil t-pentil (y otros productos transpuestos).

La ocurrencia y ausencia de una transposición es una diferencia notable, y proporciona otra pieza de evidencia de que hay dos mecanismos para la sustitución nucleofílica. Además, la transposición es un apoyo poderoso para la forma particular del mecanismo S_N1 la mediación de carbocationes, porque liga este mecanismo a otros de aquellas clases de reacciones en las que también se observan transposiciones. La correlación entre transposición y cationes intermediarios es tan fuerte que, en ausencia de otra información acerca de un ejemplo particular de sustitución nucleofílica, se considera una transposición como evidencia de que la reacción es S_N1.

Sobre esta base, entonces, podemos explicar los productos observados de la manera siguiente. Un sustrato n-propílico, por ejemplo, da el catión n-propilo, el cual se transpone el catión isopropilo, que se combina con el nucleófilo para dar el producto de isopropilo.

De manera similar, el catión isobutilo se transpone al t-butilo,

El catión 3-metil-2-butil se transpone al 2-metil-2-butilo,

El catión neopentilo se transpone al t-pentilo,

Y el catión 3,3-dimetil-2-butilo se transpone al 2,3-dimetil-2-butilo.

Podemos observar en cada caso, que la transposición se realiza de manera tal que un catión menos estable se convierte en otro más estable: uno primario en uno secundario, uno primario en uno terciario, o uno secundario en uno terciario.

¿Cómo sucede esta transposición? Frank Whitmore (Universidad del Estado de Pensilvania)describió la transposición así: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo migra con un par de electrones desde un carbono que pierde al grupo migratorio adquiere la carga positiva. Una migración de hidrógeno con un par de electrones se conoce como desplazamiento de hidruro; una migración similar de un grupo alquilo es un desplazamiento de alquilo. Estos son sólo dos ejemplos del tipo más común de transposición, los desplazamientos 1,2: las transposiciones en las que el grupo que migra se desplaza de un átomo al vecino inmediatamente.

Podemos explicar las transposiciones en reacciones S_N1 como sigue. Se forma un carbocatión por pérdida del grupo saliente del sustrato. Si un desplazamiento 1,2 de hidrógeno o alquilo puede generar un carbocatión más estable, entonces tiene lugar esa transposición. El carbocatión nuevo se combina ahora con el nucleófilo, para dar el producto de la sustitución.

En el caso del catión n-propilo, por ejemplo, un desplazamiento de hidrógeno da el más estable catión isopropilo; la migración de un metilo sólo formaría un catión n-propilo diferente.

En el catión isobutilo, el desplazamiento de hidruro da un catión terciario, por lo que se prefiere a una migración de metilo, que sólo generaría un catión secundario.

En el caso del catión 3,3-dimetil-2-butilo, por otra parte, un desplazamiento de metilo puede dar un catión terciario, y es la transposición que tiene lugar.

Podemos imaginar la transposición como una reacción ácido-base intramolecular, en la que el ácido más fuertecomo es usual, toma la base. La base es el grupo migratorio con sus electrones (hidruro o alquilo). Compiten por ella dos ácidos de Lewis: lso carbonos electrónicamente deficientes en los carbocationes alternativos. En la transposición n-isopropilo, por ejemplo, es más deficiente en electrones el C-1 y, por consiguiente, es el ácido más fuerte, por lo que termina tomando la base.

Al igual que se comprobó la realidad de los carbocationes, también se comprobó la de su transposición. Preparados en condiciones superácidas del método de Olah, y estudiados mediante la espectroscopia, ha podido observarse la transposición de carbocationes; ha podido medirse la velocidad de algunas transposiciones y se han calculado sus E_act. Si se añade agua, ésta se combina con el catión transpuesto, apareciendo el OH en una nueva posición en la molécula. Nuevamente observamos aquí los pasos propuestos para S_N1 como etapas individuales, pero esta vez con transposición: primero, la formación de un carbocatión; después, su transposición a un nuevo catión, y, finalmente, la combinación de este catión transpuesto con el nucleófilo.

En nuestra breve familiaridad con el carbocatión, hemos conocido dos de sus reacciones. Un carbocatión puede:

(a) combinarse con un nucleófilo;

(b) transponerse a un carbocatión más estable.

Esta lista crecerá rápidamente.

En una transposición, como en todas las demás reacciones de un carbocatión, el átomo de carbono deficiente en electrones gana un par de éstos, a expensas ahora de un átomo de carbono vecino, uno capaz de acomodar mejor la carga positiva.

En el capítulo 6 veremos otro aspecto de la reacción S_N1 y examinaremos el factor que hace posible todo: el disolvente. Por ahora, regresemos al punto inicial, la competencia entre S_N1 y S_N2.

5.24 S_N2 contra S_N1

Hasta el momento hemos descrito dos mecanismos para la sustitución nucleófilica: el S_N2, caracterizado por

(a) una cinética de segundo orden,

(b) inversión estereoquímica completa,

(d) la secuencia de reactividades CH₃W >1º > 2º > 3º;

y el S_N1, caracterizado por

(a) una cinética de primer orden,

(b) racemización,

(d) la secuencia de reactividades 3º> 2º> 1º > CH₃W.

Excepto la mención breve de la sección 5.12, hemos tratado estos mecanismos como temas separados. Estudiemos ahora la relación entre ambos. Para un sustrato dado y un determinado conjunto de condiciones, ¿cuál será el emcanismo que seguirá una reacción?, ¿qué podemos hacer, en todo caso, para dirigirla hacia uno u otro mecanismo?

Para responder a estas preguntas, consideremos lo que sucede a una molécula del sustrato. Puede sufrir un ataque por atrás por el nucleófilo, o bien someterse a una heterólisis, con formación de un carbocatión. El proceso que sea más rápido será el que determine el mecanismo predominante. (Recuérdese: heterólisis es el primer paso del mecanismo S_N1 y determinante de la velocidad.) Una vez más, debemos prestar atención a la velocidad relativa de las reacciones que compiten.

Examinemos cada uno de los componentes del sistema de reacción y veamos el efecto que ejerce sobre esta competencia entre el ataque nucleofílico y la heterólisis.

Comencemos con el sustrato, que consta de dos partes: el grupo alquilo y el grupo saliente. La naturaleza del grupo saliente es, por cierto, vital para que ocurra sustitución.

Cualquiera que sea el proceso que se está realizando, ataque nucleofílico o heterólisis, se está rompiendo la unión con el grupo saliente; cuanto más fácil resulte esta ruptura esto es, cuanto mejor sea el grupo saliente, mas rápidamente procede la reacción. Un grupo saliente mejor acelera, por tanto, la reacción de ambos mecanismos, y, efectivamente, acelera ambos aproximadamente en igual magnitud. El resultado es que la naturaleza del grupo saliente tiene poco efecto sobre el predominio de uno u otro mecanismo.

En contraposición, la naturaleza del grupo alquilo, R, del sustrato ejerce un efecto profundo en el mecanismo que se seguirá. En R operan dos factores: el impedimento estérico, que determina en gran medida la facilidad del ataque por atrás; y la capacidad para acomodar una carga positiva, que determina preponderantemente la facilidad de la heterólisis. Procediendo en las serie de alquilos simples CH₃, 1º, 2º, 3º, el grupo R resulta por definición, más ramificado. Hay un aumento regular en el número de sustituyentes sobre el carbono: sustituyentes voluminosos, liberadores de electrones. Aumenta el impedimento estérico, con lo que el ataque por atrás se hace más difícil y, por consiguiente, más lento. Al mismo tiempo aumenta la capacidad para acomodar una carga positiva: la heterólisis se hace más fácil y rápida.

El resultado es el esquema que ya hemos visto: para sustratos metílicos y primarios, una predisposición hacia S_N2; para terciarios, una predisposición hacia S_N1. Para los sustratos secundarios, hay una tendencia hacia un comportamiento intermediario: una mezcla de ambos mecanismos o, como veremos en la sección siguiente, quizás un mecanismo con características tanto de S_N2 como de S_N1.

A pesar de esta predisposición de un sustrato en particular hacia uno u otro mecanismo, podemos controlar el curso de una reacción en un grado considerable mediante nuestra selección de condiciones experimentales. Para apreciar cómo puede lograrse esto, examinaremos los demás componentes del sistema reaccionante.

Analicemos ahora el nucleófilo. La diferencia clave entre los mecanismos S_N2 y S_N1 reside realmente en cuándo participa el nucleófilo: en el paso que determina la velocidad del S_N2, pero después del paso determinante de la velocidad de S_N1. Esta diferencia en la secuencia conduce directamente a dos factores que contribuyen a precisar el mecanismo que ha de seguirse: la concentración del nucleófilo y su naturaleza.

La velocidad de S_N2 depende de la concentración del nucleófilo, [:Z] ; sabemos que la reacción es de segundo orden (Sec. 5.13).

La velocidad de S_N1 es independiente de [:Z] ; la reacción es de primer orden (Sec. 5.16).

Un aumento en [:Z] acelera la reacción de segundo orden, pero no tiene ningún efecto sobre la de primer orden: la fracción de la reacción por S_N2 aumenta. Una disminución de [:Z] retarda la reacción de segundo orden, pero no ejerce efecto sobre la de primer orden: disminuye la fracción de la reacción por S_N2. El resultado neto es que, a igualdad de otras condiciones, una concentración elevada del nucleófilo favorece la reacción S_N2, y una concentración baja favorece la reacción S_N1.

La velocidad de S_N2 depende, igualmente, de la naturaleza del nucleófilo: uno más fuerte ataca más velozmente al sustrato. La velocidad de S_N1 es independiente de la naturaleza del nucleófilo: más fuerte o más débil, el nucleófilo espera hasta que se haya formado el carbocatión. El resultado neto es que, a igualdad de otras cosas, un nucleófilo fuerte favorece la reacción S_N2, y un nucleófilo débil favorece la reacción S_N1.

Ya tuvimos ocasión de apreciar este efecto en la sección 5.23. El bromuro de neopentilo reacciona con el nucleófilo fuerte, etóxido, para generar neopentil etil éter no transpuesto, lo que claramente es una reacción S_N2. Reacciona con el nucleófilo débil, etanol, para dar t-pentil etil éter transpuesto: es, sin lugar a dudas, una reacción S_N1.

No hemos considerado el tercer componente del sistema, el que ofrece el mayor campo de acción para el control de una reacción: el disolvente. En el capítulo 6 examinaremos detalladamente su papel.

Al comenzar este capítulo dijimos que una reacción química es el resultado de una competencia: lo que realmente sucede cuando se mezcla un conjunto de reactivos en ciertas condiciones particulares es aquello que ocurre más rápido. Hasta ahora nos ha interesado la competencia que hay entre dos caminos diferentes para la sustitución nucleofílica. En el capítulo 7 encontramos una competencia adicional: entre la sustitución nucleofílica y un tipo de reacción totalmente diferente: la eliminación. En todo esto, lo que nos interesa son los factores que favorecen un mecanismo o un tipo de reacción sobre otra y Un, cuando es posible, lo que podemos hacer para controlar el resultado.

5.25 Reacción de alcoholes con halogenuros de hidrogeno.

Catálisis ácida

Un método para obtener halogenuros de alquilo se da empleando la reacción de alcoholes con halogenuros de hidrógeno (Sec. 5.7). Estudiemos con más detenimiento esta reacción, no sólo como método de síntesis importante, sino como ejemplo de una sustitución nucleofílica.

Al hacer esto, veremos algo que resulta completamente nuevo: la manera de transformar instantáneamente, un grupo saliente pobre en otro muy bueno, y sin más esfuerzo que el de verte una solución de una botella en un matraz. Veremos el tipo más importante y más simple de efecto catalítico que conoce el químico orgánico: uno que tiene un papel clave en la química de compuestos de todo tipo, tanto en el tubo de ensayos, como en el organismo vivo.

Los alcoholes reaccionan con facilidad con los halogenuros de hidrógeno para dar halogenuros de alquilo y agua. La reacción se produce haciendo pasar halogenuro seco por el alcohol o calentado el alcohol con el ácido acuoso concentrado. En presencia del alcohol, a veces se genera bromuro de hidrógeno mediante la reacción entre ácido sulfúrico y bromuro de sodio.

El menos reactivo de los halogenuros de hidrógeno, el HCI, requiere, por lo general, la presencia de cloruro de cinc para reaccionar con alcoholes primarios y secundarios; por otra parte, el alcohol t-butílico, muy reactivo, se convierte en el cloruro por simple agitación con ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente. Ejemplos:

Enumeremos algunos hechos conocidos acerca de la reacción entre alcoholes y halogenuros de hidrógeno.

(a) La reacción es catalizada por ácidos. A pesar de que los propios halogenuros de hidrógeno acuoso son ácidos fuertes, la presencia de ácido adicional acelera la formación de halogenuros.

(b) Hay transposición del grupo alquilo, salvo en la mayoría de los alcoholes primarios.

El grupo alquilo del halogenuro no tiene siempre la misma estructura que en el alcohol original. Por

ejemplo:

Podemos apreciar que el halógeno no siempre se une al carbono que originalmente tenía el hidroxilo (primer ejemplo); aún puede ser diferente el esqueleto carbonato del producto al del material de partida (segundo ejemplo).

Por otra parte, y tal como se ilustró para los alcoholes n-propílico y n-butílico, la mayoría de los alcoholes primarios dan altos rendimientos en halogenuros primarios sin transposición.

(c) El orden de reactividad de los alcoholes con HX es 3º > 2º > 1º < CH₃. La reactividad decrece a lo largo de la mayor parte de la serie (este orden es la base del ensayo de Lucas, Sec. 18.9), pasa por un mínimo en 1º y aumenta de nuevo en CH₃.

¿Qué nos sugieren los hechos recién enumerados en cuanto al mecanismo de la reacción entre alcoholes y halogenuros de hidrógeno?

La catálisis por ácido sugiere que está involucrado el alcohol protonado ROH₂⁺. Las transposiciones establecen que los carbonationes son intermedios aunque no con alcoholes primarios. La idea de los carbocationes se apoya en el orden de reactividad de los alcoholes, que corre paralelo a la estabilidad de los carbocationes, excepto para el metilo.

Basándonos en estas evidencias, formulamos el mecanismo siguiente:

El alcohol acepta el ión hidrógeno para formar la especie protonada (paso 1), que se disocia en agua y un carbocatión (paso 2); el carbocatión se combina entonces con un ión halogenuro (no necesariamente con el del paso 1) para formar el halogenuro de alquilo (paso 3).

Observando el mecanismo expuesto, reconocemos la naturaleza de la reacción: sustitución nucleofílica, con el alcohol protonado como sustrato y el ión halogenuro como nucleófilo. Una vez reconocido el tipo de reacción, las evidencias de la información encajan.

El conjunto de ecuaciones expuesto arriba es, por supuesto, el mecanismo para la sustitución S_N1. Los alcoholes primarios no se transponen, simplemente porque no reaccionan por este mecanismo, sino por el S_N2:

Tenemos aquí otro ejemplo de la característica de la sustitución nucleofílica: un cambio en la molecularidad de la reacción, en este caso particular entre 2º y 1º. Se confirma este cambio porque la reactividad pasa por un mínimo en 1º y aumenta nuevamente en el metilo.

Comenzando con el extremo metilo de la serie, revisemos lo que probablemente suceda aquí. El sustrato metílico es el menos capaz de heterólisis y el más abierto para el ataque nucleofílico: reacciona por un mecanismo S_N2 total. También lo hacen los sustratos primarios, pero, debido a un mayor impedimento estérico, reaccionan más lentamente que el metilo. Los sustratos secundarios presentan un impedimento estérico aún mayor, pero tienen mayor capacidad para generar carbocationes. La heterólisis es más rápida para ellos que un ataque nucleofílico por un ión halogenuro, por lo que el mecanismo cambia aquí a S_N1. Con el cambio de mecanismo comienza a aumentar la velocidad. También los sustratos terciarios reaccionan por un mecanismo S_N1; reaccionan con mayor velocidad que los sustratos secundarios, debido a la mayor dispersión de carga en los carbocationes incipientes.

Hasta ahora hemos tratado esta reacción en función de la clasificación, muy útil, de los sustratos en primarios, secundarios o terciarios. No obstante, debemos tener presente que esta clasificación como tal no es lo importante, sino los factores que realmente operan; en esta reacción, el impedimento estérico al ataque nucleofílico y la dispersión de carga en el carbocation incipiente. Estos factores dan origen entre otras cosas a la relación entre 1º, 2º, 3º, y a la competencia S_N2 S_N1. Pero hacen más que esto, pueden hacer que un sustrato de una clase actúe como uno de otra; sin embargo, tal comportamiento es comprensible con sólo examinar las estructuras implicadas. Veamos dos de tales ejemplos.

Como se indicó anteriormente, el alcohol neopentílico reacciona con transposición casi completa, lo que demuestra, a pesar de ser primario, que sigue un mecanismo carbocatiónico. Esto es contrario a nuestra generalización, pero fácilmente explicable. Aunque el neopentilo es un grupo primario, es muy voluminoso, de modo que los sustratos neopentílicos sufren reacicones S_N2 con mucha lentitud (Sec. 5.15). La formación del catión neopentilo es también muy lenta; sin embargo, es mucho más rápida que la reacción bimolecular alternativa.

Nuestro segundo ejemplo involucra al 1-cloro-2-propanol. Aunque técnicamente es un alcohol secundario, reacciona con los halogenuros de hidrógeno de forma anormalmente lenta, con una velocidad similar a la de un alcohol primario. Esta vez no estamos tratando con un efecto estérico, sino con uno polar. La velocidad de una reacción S_N1 depende de la

Estabilidad del carbocation que está formando (Sec. 5.22). Comparemos el catión 1-cloro-2-propilo con uno secundario simple, por ejemplo, el catión isopropilo. El cloro electronegativo ejerce un efecto inductivo de atracción electrónica. Como sabemos ya (Sección 5.21), esto intensifica la carga positiva sobre el carbono deficiente en electrones, por lo que

El carbocatión es menos estable. Esta misma atracción de electrones desestabiliza al catión incipiente en el estado de transición, eleva la E_act y retarda la reacción.

Estudiemos ahora lo que para nosotros es el aspecto más importante de la reacción entre un alcohol y los halogenuros de hidrógeno: la catálisis ácida. ¿Qué hace el ácido? En un primer paso, convierte al alcohol en la especie protonada, que de hecho es el sustrato sometido a sustitución. En ausencia de ácido, la sustitución debería implicar por cualquiera de los dos mecanismos la pérdida de un ión hidróxido, que es fuertemente básico y un saliente muy pobre. La sustitución con el alcohol protonado como sustrato implica, por otra parte, la pérdida de agua que es sólo débilmente básica y un grupo saliente muy bueno. La

Protonación del alcohol es un simple equilibrio ácido-base, y tiene lugar instantáneamente al mezclar los reactivos; sin embargo, transforma un grupo saliente muy malo en uno excelente, permitiendo así que la reacción suceda. Las pruebas indican que casi nunca ocurre la separación de un ión hidróxido de un alcohol; las reacciones que involucran la ruptura del enlace C-O de un alcohol en casi todos los casos parecen requerir un catalizador ácido, cuyo propósito, como aquí, es la formación de la especie protonada.

Así, los alcoholes sufren sustitución nucleofílica, igual que los halogenuros de alquilo, tanto por el mecanismo S_N2 como por el S_N1, pero los primeros tienden más al unimolecular.

De una forma general, se puede apreciar por qué sucede esto. Para sufrir sustitución, un alcohol debe estar protonado, lo que necesita un medio ácido. Hemos visto que una reacción S_N2 se ve favorecida por el uso de un nucleófilo potente, algo que es muy factible en reacciones con halogenuros de alquilo, pero no podemos tener un nucleófilo fuerte una base fuerte en el medio ácido necesario para la protonación de un alcohol: cualquier base mucho más fuerte que el propio alcohol sería protonada a expensas de éste. Por tanto, confinado a reaccionar con reactivos débilmente básicos y débilmente nucleofílicos, los alcoholes reaccionan principalmente por medio del mecanismo carbocatiónico.

En el párrafo inicial de esta sección se afirmó que la protonación era el efecto catalítico más importante y el más simple de la química orgánica. En presencia de ácidos, muchos tipos de átomos que se encuentran en compuestos orgánicos se protonan significativamente: ixígeno, nitrógeno, azufre e incluso carbono. Como veremos en casi todos los capítulos de este tecto, esta protonación tiene efectos poderosos sobre reacciones de muchos tipos que incluyen prácticamente toda clase de compuestos.

5.26 Análisis de halogenuros de alquilo

Los halogenuros de alquilo simples responden a los ensayos comunes de caracterización de la misma manera que los alcanos: son insolubles en ácido sulfúrico concentrado y frío; inertes al bromo en tetracloruro de carbono, al permanganato acuoso y al anhíbrido crómico. Sin embargo, se distinguen con facilidad de los alcanos por medio del análisis cualitativo (Sec. 2.26), que indica la presencia de halógeno.

En muchos casos, es posible detectar la presencia de halógeno sin la oxidación de Schoniger ni la fusión con sodio. La muestra desconocida se calienta durante algunos minutos con nitrato de plata alcohólico (el alcohol disuelve tanto el reactivo iónico, como el compuesto orgánico): la formación de un precipitado, insoluble en ácido nítrico diluido, indica la presencia de halógeno.

Como en casi todas las reaciones de halogenuros orgánicos, la reactividad frente al nitrato de plata alcohólico sigue la secuencia RI >RBr >RCI. Para determinado átomos de halógeno, la reactividad decrece en el orden 3º> 2º> 1º, la secuencia típica de la formación de carbocationes. Más adelante, veremos que los halogenuros alílicos (Sec. 10.13) y bencílicos (Sec. 15.18) son muy reactivos. Otras pruebas (estereoquímica, transposiciones) señalan que esta reacción es del tipo S_N1. Se crece que el ión plata acelera la reacción, arrancando el halogenuro del grupo alquilo.

(Los halogenuros de vinilo y arilo no reaccionan; Secs. 10.18 y 29.5.)

Como se mencionó antes (Sec. 5.3), los halogenuros sustituidos también experimentan las reacciones características de sus otros grupos funcionales.

(El análisis espectroscópico de los halogenuros de alquilo se tratará en el Cap. 16.)