La ciencia de la química orgánica, como hemos dicho, se basa en la relación entre estructura molecular y propiedades. Aquella parte de la ciencia que se ocupa de la estructura en tres dimensiones se denomina estereoquímica (del griego stereos, <<sólido>>).

Un aspecto de la estereoquímica es la estereoisomería. Recordemos que los isómeros son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.

La clase particular de isómeros que sólo se diferencian por la orientación espacial de sus átomos (pero que son iguales entre sí en cuanto a qué átomos están unidos a cuáles otros) se llama estereoisómeros.

Existen pares de estereoisómeros que se diferencian tan poco estructuralmente -y, por consiguiente, en sus propiedades - que de todas las mediciones físicas que podamos efectuar, solamente una, que requiere de un instrumento especial y de un tipo excepcional de luz, puede distinguirlos. Sin embargo, a pesar de su gran similitud, la existencia de tales isómeros nos proporciona una de nuestras sondas más sensibles para la exploración de mecanismos de reacciones químicas; muy a menudo, se selecciona una de estos isómeros para un estudio, no por que sea diferente de los compuestos ordinarios en su química tridimensional, sino porque puede revelar lo que las sustancias corrientes ocultan y, nuevamente, a pesar de su gran semejanza, un isómero de tal pareja puede servir de alimento nutriente, como antibiótico o como un poderoso estimulante cardiaco, mientras que el otro puede ser inútil.

Ya hemos comenzado nuestro estudio de la rama de la estereoquímica llamada análisis conformacional (Secs. 3.3 y 3.5). En este capítulo aprenderemos a pronosticar la existencia de la clase de estereoisómeros conocidos como enantiómeros y diastereómeros, a representar y designar sus estructuras y, en forma general, a comparar sus propiedades. Luego, en la parte final del capítulo, se destacará lo que estos isómeros son, cómo se forman, qué hacen y qué nos pueden revelar. Pero la estereoquímica está omnipresente en la química orgánica, por lo que volveremos a ella una y otra vez a lo largo del libro, tanto para añadir a nuestros conocimientos los conceptos fundamentales de la estereoquímica, como para utilizarla, con el fin de comprender mejor lo que sucede en las reacciones químicas.

4.2 Números de isómeros y carbono tetraédrico

Comencemos el estudio de la estereoquímica con el metano y algunos productos de sustitución sencillos. Todo compuesto, por complejo que sea, que tenga carbono unido a otros cuatro átomos, puede ser considerado como un derivado del metano; y todo lo que aprendemos acerca de la forma de su molécula puede ser aplicado a formas de moléculas mucho más complejas.

La espectroscopia, las difracciones de rayos X y la electrónica muestran que cuando los enlaces del carbono están unidos a otros cuatro átomos, sus enlaces están dirigidos hacia los vértices de un tetraedro. Sin embargo, ya en 1874, muchos años antes de que fuera posible la determinación directa de la estructura molecular, J. H. Van’t Hoff (todavía estudiante de la Universidad de Utrecht), y por otra parte, J. A. LeBel, propusieron el átomo de carbono tetraédrico. Su proposición se basaba en la prueba del número de isómeros.

Para cualquier átomo Y, nunca se ha encontrado más de una sustancia de fórmula CH₃Y: la cloración del metano solamente da un compuesto de fórmula CH₃CI; la bromación da un solo CH₃Br. Análogamente, sólo se conoce un CH₃F y un solo CH₃I; es más, lo mismo es cierto si Y no sólo representa un átomo, sino a un grupo de ellos (al menos que el grupo sea tan complicado que genere isomería por sí mismo): solamente existe un CH₃OH, un solo CH₃COOH, un solo CH₃SO₃H.

¿Qué sugiere esto en cuanto a la distribución de los átomos del metano? Sugiere que todos los hidrógenos del metano son equivalentes, de modo que la sustitución de uno daría un producto distinto que la sustitución de otro, con lo que se obtendrían compuestos isómeros de sustitución.

¿En que forma pueden ordenarse los átomos del metano, para que los cuatro hidrógenos resulten equivalentes? Hay tres arreglos posibles: (a) uno plano (I), en el que el carbono se encuentra en el centro de un rectángulo (o cuadrado) y un hidrógeno en cada vértice; (b) una distribución piramidal (II), con el carbono en el ápice de una pirámide y un hidrógeno en cada vértice de una base cuadrada; (c) un arreglo tetraédrico (III), con el carbono en el centro de un tetraedro y un hidrógeno en cada uno de sus vértices.

¿Cómo podemos saber que cada uno de estos ordenamientos sólo puede dar origen a una sustancia de fórmula CH₃Y? Como siempre, cuando se trata de este tipo de problemas, la respuesta se encuentra al usar modelos moleculares. (Pueden emplearse bolitas de goma y palillos para confeccionar estructuras como I y II, para las que no valen los ángulos de enlace de los modelos moleculares corrientes.) Por ejemplo, construimos dos modelos idénticos de I. Supongamos que en uno de ellos reemplazamos el H superior por un átomo Y diferente, representado por una bolita de color distinto; en el otro sustituimos, digamos, el H inferior derecho. A continuación, probamos si los modelos resultantes son superponibles; es decir, vemos si podemos hacerlos coincidir en todas sus partes, para lo que se permite toda manipulación, excepto doblar o quebrar enlaces. Si ambos son superponibles, simplemente representan dos moléculas del mismo compuesto; si no lo son, representan moléculas de compuestos diferentes, que son isómeros por definición (Sec. 1.24), puesto que tienen la misma fórmula molecular. Cualquiera que sea el hidrógeno que reemplazamos en I (o en II o en IIII), siempre obtenemos la misma estructura. Para cualquier arreglo diferente al de estos tres, obtendríamos más de una estructura.

En lo que concierne a compuestos de fórmula CH₃Y, la prueba del número de isómeros limita la estructura del metano a una de estas tres posibilidades.

Para todo átomo Y todo átomo Z, solamente se conoce una sustancia de fórmula CH₂YZ; por ejemplo, la halogenación del metano da sólo un compuesto de fórmula CH₂CI₂, un solo CH₂Br₂ y un solo CH₂ClBr.

De las tres posibles estructuras del metano, solamente la tetraédrica es concordante con estas pruebas.

Así, para el metano sólo la estructura tetraédrica concuerda con la prueba del número de isómeros. Es cierto que esta evidencia es negativa; puede argumentarse que existen isómeros que nunca han sido aislados o detectados sencillamente, porque las técnicas experimentales no son suficientemente buenas; pero, como ya se ha dicho, todo compuesto que tiene carbono unido a otros cuatro átomos puede considerarse como un derivado del metano; en la preparación de cientos de miles de sustancias de este tipo, el número de isómeros obtenidos siempre ha concordado con el concepto del átomo de carbono tetraédrico.

Hay evidencias positivas adicional para el carbono tetraédrico: el descubrimiento del tipo preciso de isómeros enantiómeros vaticinado para compuestos de fórmula CWXYZ. La existencia de enantiómeros fue lo que convenció a Van’t Hoff y LeBel de que el carbono es tetraédrico; pero para comprender lo que son los enatiómeros, debemos conocer previamente la probabilidad llamada actividad óptica.

4.3 Actividad óptica, Luz polarizada en un plano

La luz posee ciertas propiedades que se comprenden mejor si se considera como un fenómeno ondulatorio, cuyas vibraciones son perpendiculares a la dirección de su desplazamiento. Hay un número infinito de planos que pasan por la línea de propagación y la luz ordinaria vibra en todos estos planos. Consideremos que se está mirando de frente una linterna, la figura 4.1 muestra esquemáticamente el tipo de vibraciones que tienen lugar, todas ellas perpendiculares a una línea entre nuestros ojos y el papel (linterna). La luz polarizada en un plano es luz cuyas vibraciones ocurren en uno solo de sus planos posibles. La luz ordinaria se convierte en polarizada haciéndola pasar a través de una lente hecha del material conocido como Polaroid o, más tradicional, por trozos de calcita (una forma cristalina particular del CaCO₃), dispuestos de forma que constituyen lo que se conoce como un prisma de Nicol.

Fig. 4.1 Representación esquemática de (a) luz ordinaria y (b) luz polarizada en un plano. La luz se propaga perpendicularmente a la página; las vibraciones están en el plano de la página.

Una sustancia ópticamente activa es la que rota el plano de la luz polarizada. Cuando se hace pasar luz polarizada, vibrando en un plano determinado, por una sustancia ópticamente activa, emerge vibrando en un plano diferente.

4.4 El polarímetro

¿Cómo puede detectarse esta rotación del plano de la luz polarizada, esta actividad óptica? Se detecta y mide por medio de un instrumento llamado polarímetro, representado esquemáticamente en la figura 4.2. Consta de una fuente luminosa, dos lentes (Polaroid o Nicol), y entre ellas un tubo portador de la sustancia que se va a examinar para determinar su actividad óptica. La disposición de estas piezas es tal que la luz pasa por una de las lentes (polarizador), luego por el tubo, después por la segunda lente (analizador), y finalmente llega al ojo. Si el tubo está vacío, observamos que el máximo de luz alcanza al ojo cuando la disposición de ambas lentes es tal que dejan pasar luz que vibra en el mismo plano. Si rotamos la lente más cercana al ojo, por ejemplo, observamos que la luz se amortigua y alcanza un mínimo cuando la lente está perpendicular a su posición original.

Ajustamos las lentes de modo que pase el máximo de luz. (En la práctica, es más fácil detectar un mínimo que un máximo; el principio es el mismo.) Luego colocamos en el tubo la muestra que se desea analizar. Si la sustancia no afecta al plano de polarización, la transmisión lumínica sigue siendo máxima, y se dice que el compuesto es ópticamente inactivo. En cambio, si la sustancia desvía el plano de polarización, debe rotarse la lente más cercana al ojo para ajustarla al nuevo plano, si se quiere que la transmisión lumínica sea otra vez máxima; se dice que el compuesto es ópticamente activo. Si la rotación del plano y, por consiguiente, el giro de la lente es hacia la derecha ( en el sentido de las manecillas del reloj), la sustancia, es dextrógira ( del latín dexter, <<derecho>>); Si la rotación es hacia la izquierda (contraria a las manecillas del reloj), es levógira (del latín laevus, <<izquierdo>).

No sólo podemos determinar que el compuesto ha girado el plano y en qué dirección, sino también la magnitud del giro, que es simplemente el número de grados que debemos rotar la lente para ajustarla a la luz. Se emplean los símbolos + y - para indicar giros a derecha e izquierda, respectivamente.

El ácido láctico (Sec. 4.7), que se extrae del tejido muscular, gira la luz hacia la derecha, por lo que se conoce como ácido láctico dextrógiro, o ácido (+)-láctico. El 2-metil-1-butanol que se obtiene del aceite de fusel (subproducto de la fermentación del almidón a alcohol etílico), desvía la luz hacia la izquierda, por lo que se le conoce como 2-metil-1-butanol levógiro, o (-)-2-metil-1-butanol.

4.5 Rotación específica

Puesto que la rotación óptica del tipo que nos interesa es causada por moléculas individuales del compuesto activo, la magnitud de la rotación depende de cuántas moléculas sean interceptadas por la luz a su paso por el tubo.

En un tubo de 20 cm de largo, la luz se topará con el doble de moléculas que en uno de sólo 10 cm, por lo que la rotación también será doble. Si el compuesto activo se halla en solución, la cantidad de moléculas con que se encuentra la luz depende de la concentración. Para un tubo de longitud dada, la luz interceptará dos veces más moléculas en una solución de 2 g por 100 ml de disolvente que en una con 1 g por 100 ml de disolvente, por lo que la rotación será doble. Si se consideran la longitud del tubo y la concentración, resulta que la magnitud del giro, además de su sentido, es una característica de cada compuesto activo individual.

Rotación específica es el número observado de grados de rotación si se emplea un tubo de 1 Dm. (10 cm) de largo y si el compuesto examinado está presente en la cantidad de 1 g/ml.

Para tubos de otras longitudes y concentraciones diferentes, se calcula por medio de la ecuación

Donde d representa la densidad de un líquido puro o la concentración de una solución.

La rotación específica es una propiedad tan característica de un compuesto como lo es sus puntos de fusión y ebullición, su densidad o su índice de refracción. Así, la rotación específica del 2-metil-1-butanol obtenido del aceite de fusel es

Aquí, 20 corresponde a la temperatura y D a la longitud de onda de la luz empleada en la medición (línea D del sodio, 5893 Å).

4.6 Enantiomería: el descubrimiento

La actividad óptica recién descrita fue descubierta en 1815 en el College de France por el físico Jean-Baptiste Biot.

En 1848, en la Ecole Normale de París, el químico Louis Pasteur hizo un conjunto de observaciones que pocos años más tarde le condujeron a formular una proposición que es la base de la estereoquímica. Pasteur, en aquella época, aún hombre joven, había llegado a la Ecole Normale del Colegio Real de Besancon (en el que recibió su baccalauréat és sciences con calificación de mediocre en química) recién doctorado en ciencias. Para adquirir alguna experiencia en cristalografía, estaba repitiendo el trabajo anterior de otro químico sobre sales del ácido tartárico, cuando observó algo que nadie había notado antes: el tartrato de sodio y amonio, ópticamente inactivo, existía como una mezcla de dos clases diferentes de cristales, que eran imágenes especulares entre sí. Empleando una lupa y pinzas, separó la mezcla cuidadosa y laboriosamente en dos montones minúsculos uno de cristales derechos y el otro de izquierdos como quien separa guantes izquierdos y derechos desparramados sobre un mostrador de tienda. Si bien la mezcla original era ópticamente inactiva, cada grupo de cristales, una vez disuelto en agua, era ahora ópticamente activo. Es más, las rotaciones específicas de ambas soluciones eran iguales, pero de signo contrario; es decir, una solución rotaba la luz polarizada en un plano hacia la derecha y, la otra, un número igual de grados hacia la izquierda. En todas las demás propiedades, ambas sustancias eran idénticas.

Puesto que la diferencia en rotación óptica fue observada en solución, Pasteur concluyó que no se trataba de características de los cristales, sino de las moléculas. Propuso que, al igual que los dos tipos de cristales, las moléculas que los conformaban eran imágenes especulares entre sí: estaba proponiendo la existencia de isómeros, cuyas estructuras difieren sólo en que son imágenes especulares y cuyas propiedades solamente difieren en la dirección de rotación de la luz polarizada.

Sólo faltaba que Van’t Hoff y LeBel señalaran que un átomo de carbono tetraédrico, no sólo explicaría la ausencia de isómeros de fórmula CH₃ Y CH₂YZ, sino también la existencia de isómeros especulares enantiómeros-, como los ácidos tartáricos de Pasteur.

4.7 Enantiomería y carbono tetraédrico

Convenzámonos de que, efectivamente deben existir tales isómeros especulares. Partiendo de la verdadera disposición tetraédrica del metano, construyamos un modelo de un compuesto CWXYZ, empleando una esfera de distinto color para cada átomo o grupo diferente, representados por W, X, Y Z. Luego, imaginemos que lo colocamos frente a un espejo y construyamos un segundo modelo igual a la imagen especular; tenemos ahora dos modelos con el aspecto siguiente:

que podemos representar, utilizando las fórmulas de cuña, como sigue:

Como ya se ha visto (Fig. 2.2, Sec. 2.2), una cuña sólida representa un enlace que sale del plano del papel hacia nosotros, y una quebrada, un enlace que se aleja de nosotros por detrás del plano del papel. (Una línea normal representaría un enlace en el plano de papel.)

Ahora bien, ¿son superponibles estos modelos? No. Podemos torcerlos y girarlos tanto queramos (mientras no se rompan los enlaces), pero aunque pueden coincidir dos grupos de cada uno, es imposible que lo hagan los otros dos. (Puede intentarse hace lo mismo con las fórmulas de cuña.) Los modelos no son superponibles, por lo que deben representar dos isómeros de fórmula CWXYZ.

Tal como se vaticinó, efectivamente existen isómeros especulares, y se conocen miles de ejemplos, además de los ácidos tartáricos; por ejemplo, hay dos ácidos lácticos isómeros y dos 2-metil-1-butanoles, dos ácidos cloroyodometanosulfónicos y dos cloruros de sec-butilo.

Podemos apreciar que las estructuras de cada par son imágenes especulares; con modelos podemos verificar fácilmente que no son superponibles, por lo que representan isómeros. (De hecho, ya lo hemos comprobado, puesto que los modelos de CWXYZ que construimos pueden, por supuesto, representar a cualquiera de ellos.)

Aún no necesitamos conocer la química de estas sustancias, ni siquiera lo que representa una determinada colección de letras (-COOH, por ejemplo, o -CH₂OH); podemos distinguir cuándo ciertos átomos o grupos son iguales o distintos, y si un modelo puede superponerse o no a su imagen especular. Incluso dos isótopos, de un mismo elemento son suficientemente diferentes, como el protio (hidrógeno ordinario, H) y el deuterio (hidrógeno pesado, D) como para permitir isomería detectable:

Debemos recordar que todo una imagen especular (salvo un vampiro, desde luego), incluyendo todas las moléculas; la mayoría de ellas, sin embargo, son superponibles a sus imágenes, como el bromoclorometano, por lo que no exhiben esta isomería especular.

Los isómeros especulares se llaman enatiómeros. Puesto que sólo se distinguen por la diferente orientación espacial de sus átomos, los enantiómeros pertenecen a la clase general llamada estereoisómeros. Más adelante nos encontramos con estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí, y se denominan diasterómeros. Cualquier par estereoisómero se clasifica como enantiómero o como diasterómero, dependiendo de si son o no imágenes especulares entre sí.

La imposibilidad de superposición de imágenes especulares da origen a los enantiómeros y también, como veremos, les confiere actividad óptica, por lo que a menudo se hace referencia a ellos como (un tipo de ) isómeros ópticos, término que no emplearemos, puesto que es difícil de definir en efectos, a menudo se usa sin definición y de utilidad dudosa.

4.8 Enantiomería y actividad óptica

La mayoría de los compuestos no rotan el plano de la luz polarizada. ¿A qué se debe que algunos lo hagan? La causa no está en la familia química específica a la cual pertenecen, puesto que se encuentran sustancias ópticamente activas en todas ellas. Para descubrir la característica estructural especial que origina la actividad óptica, examinemos más de cerca lo que sucede al hacer pasar luz polarizada por un compuesto puro.

Cuando un haz de luz polarizada atraviesa una molécula individual, casi siempre su plano se rota ligeramente debido a la interacción con las partículas cargadas de la molécula; la orientación y la magnitud de la rotación varían con la orientación de la molécula; particular en el haz. En la mayoría de las sustancias, y debido a la distribución al azar del enorme número de moléculas que constituyen incluso la muestra más pequeña de un compuesto puro, por cada molécula que atraviesa la luz hay otra (idéntica) orientada como imagen especular de la primera, lo que cancela exactamente el efecto. El resultado neto es la ausencia de rotación, es decir, la inactividad óptica, de modo que ésta no es una propiedad de las moléculas individuales, sino más bien de la distribución al azar de moléculas que pueden servir de imágenes especulares recíprocas.

Por consiguiente, la inactividad óptica requiere que una molécula de un compuesto actúe como imagen especular de otra; pero en el caso especial de CWXYZ, descubrimos (Sección 4.7) una molécula cuya imagen especular no es simplemente otra molécula idéntica, sino una de un compuesto isómero diferente. En una muestra de un enantiómero puro, ninguna molécula puede servir como imagen especular de otra; no hay anulación de rotaciones, y el resultado neto es la actividad óptica. Así, la misma imposibilidad de suponer imágenes especulares que origina la enantiomería es también la que explica la actividad óptica.

4.9 Pronósticos de la enantiomería. Quiralidad

Las moléculas no superponibles con sus imágenes especulares son quirales.

La quiralidad es condición necesaria y suficiente para la existencia de los enantiómeros, es decir, un compuesto cuyas moléculas son quirales pueden existir como enantiómero; un compuesto cuyas moléculas son aquirales ( sin quiralidad) no puede existir como enantiómero.

Cuando decimos que una molécula y su imagen son superponibles, significa que si para nuestro ojo mental sacáramos la imagen por detrás del espejo donde parece estar, podría hacerse coincidir en todas sus partes con la molécula. Por tanto, para decidir si una molécula es quiral o no, hacemos unos modelos de ella y otro de su imagen, y probamos si podemos superponerlos. Este es el modo más seguro, puesto que si se maneja apropiadamente debe darnos la respuesta correcta. Es el método que debemos emplear hasta habernos familiarizado bien con las ideas involucradas, e incluso es el método que deberíamos usar al encontrar un compuesto nuevo.

Una vez familiarizados con los modelos, podemos dibujarlos y tratar mentalmente de superponerlos. Encontraremos que con algunos no es posible, como los siguientes:

Estas moléculas son quirales y sabemos que el ácido cloroyodometanosulfónico puede existir como enantiómero, con las estructuras que acabamos de construir o dibujar.

Otras resultan superponibles, como las siguientes:

Estas moléculas son aquirales, por lo que sabemos que el cloruro de isopropilo no puede existir como enantiómero.

<<Denomino quiral y digo que tiene quiralidad toda figura geométrica, o todo grupo de puntos, si su imagen en su espejo plano, idealmente realizada, no puede hacerse coincidir consigo misma. >> (Lord Kelvin, 1893.)

En 1964, Cahn, Ingold y Prelog (véase Sec. 4.15) propusieron que los químicos emplearan los términos <<quiral>> y <<quiralidad>> según la definición de Kelvin. Basada en la palabra griega para <<mano>> (cheir), quiralidad significa <<sentido de las manos>>, refiriéndose a ese par de imágenes especulares no superponibles que constantemente tenemos ante nosotros: nuestras dos manos. Ha habido aceptación amplia de los términos de Kelvin, desplazando en gran medida los términos más antiguos <<disimétrico>> y <<disimetría>> (y los aún más antiguos y menos precisos <<asimétrico>> y <<asimetría>>), aunque se encuentran en la literatura química más antigua.

Como quiera que se denomine, la no superponibilidad con la imagen especular es condición necesaria y suficiente para la enantiomería; Es también condición necesaria pero no suficiente para la actividad óptica (véase Sec. 4.13).

4.10 El centro quiral

Hasta este instante, todas las moléculas quirales descritas resaltan ser el tipo CWXYZ, es decir, en cada una de ellas hay un carbono (C*) que tiene cuatro grupos diferentes.

Un átomo de carbono unido a cuatro grupos diferentes es un centro quiral. (A veces, se le llama carbono quiral, cuando se necesario distinguirlo de nitrógeno quiral, fósforo quiral, etc.)

Muchas moléculas pero no todas que contienen un centro quiral son quirales.

Muchas moléculas quirales pero no todas contienen un centro quiral. Hay moléculas con centros quirales que, sin embargo, son aquirales (Sec. 4.18). (Tales moléculas aquirales contienen siempre más de un centro quiral; si en una molécula sólo hay un centro quiral, podemos tener la certeza que es quiral.) Hay moléculas quirales que no tienen centros quirales (por ejemplo, véase Cap. 12, Problema 6).

La presencia o ausencia de un centro quiral no es, por tanto, un criterio de quiralidad. Sin embargo, la mayoría de las moléculas quirales que estudiaremos tienen centros quirales, por lo que será útil buscarlos; si encontramos uno, debemos considerar la posibilidad de que dicha molécula sea quiral, con lo que puede existir en forma de enantiómero. Más adelante (Sec. 4.18) aprenderemos a reconocer la clase de molécula que puede ser aquiral, a pesar de contener centros quirales; tales como moléculas tienen más de un centro quiral.

Una vez familiarizados con el empleo de modelos y formulas de cuñas, podemos hacer uso de representaciones aún más simples de moléculas con centros quirales, que pueden dibujarse mucho más rápido. Es un método más peligroso, sin embargo, y debe aplicarse apropiadamente para obtener respuestas exactas. Sencillamente trazamos una cruz y agregamos a los extremos los cuatro grupos unidos al centro quiral, que se considera ubicado en el cruce de las líneas. Los químicos se han puesto de acuerdo en que tal diagrama representa una estructura específica: las líneas horizontales denotan enlaces que salen del plano del papel hacia nosotros, mientras que las verticales indican uniones que se alejan de nosotros por detrás del plano del papel; es decir:

Al examinar la superponibilidad de estas dos representaciones planas bidimensionales de objetos tridimensionales, debemos seguir cierto procedimiento y obedecer reglas determinadas. En primer lugar, trazamos una de ellas y luego la otra como su imagen especular. (Dibujar estas fórmulas al azar puede conducir a conclusiones interesantes, pero bastante equivocadas con respecto al número de isómeros.) En tercer lugar, podemos deslizar o rotar mentalmente estas fórmulas en el plano del papel, pero no podemos sacarlas de éste. Estas representaciones son convenientes si se usan con precaución: sin embargo, no son a prueba de tontos y, en casos dudosos, es preferible emplear modelos o fórmulas de cuñas.

4.11 Enantiómeros

Los isómeros que son imágenes especulares recíprocas se llaman enantiómeros. Los dos ácidos lácticos cuyos modelos construimos en la sección 4.7 son enantiómeros (del griego enantio <<opuesto>>); También lo son los dos 2-metil-1-butanoles, los dos cloruros de sec-butilo, etc. ¿Cómo se acojan las propiedades de los enantiómeros?

Los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, exceptuando la dirección de rotación del plano de la luz polarizada; por ejemplo, ambos 2-metil-1-butanoles tienen idénticos puntos de fusión y ebullición, densidades, índices de refracción y toda constante física que se pueda medir, excepto una: uno rota la luz polarizada en un plano a la derecha, y el otro, a la izquierda, hecho que no es sorprendente, puesto que las interacciones de ambos tipos de moléculas con sus compañeras deben ser las mismas. Solamente la dirección de la rotación es diferente; la magnitud es la misma, siendo la rotación específica de uno de ellos + 5.90º, y la del otro, -5.90º. Al ser estas moléculas tan semejantes, resulta razonable que puedan rotar la luz la misma magnitud. Son imágenes especulares, como también lo son sus propiedades: la imagen especular de una rotación en el sentido de las manecillas de un reloj es una rotación contraría y de, exactamente, la misma magnitud.

Los enantiómeros tiene propiedades químicas idénticas, excepto frente a reactivos ópticamente activos. Los dos ácidos lácticos, no sólo son ácidos, sino que, además, tienen la misma fuerza; es decir, disueltos en agua a concentraciones iguales, ambos presentan el mismo grado de ionización. Los dos 2-metil-1-butanoles no sólo forman los mismos productos alquenos por tratamiento con ácido sulfúrico caliente, bromuros de alquilo con HBr, ésteres con ácido acético, si no que también los forman exactamente a la misma velocidad. Esto es bien razonable, puesto que los átomos que sufren el ataque en cada caso se ven influidos en su reactividad por exactamente la misma combinación de sustituyen tez. El reactivo que se acerca a ambos tipos de molécula encuentra el mismo ambiente. Salvo, por supuesto, que uno de ellos es la imagen especular del otro.

(Sólo hay un modo en que los enantiómeros pueden diferir en sus reacciones con reactivos ordinarios, ópticamente inactivos: a veces dan productos que no son idénticos, sino enantiómeros pero de todos modos, con la misma velocidad. Veremos que puede ser muy significativo si esto es así, o no, tanto desde un punto de vista práctico como teórico.)

En el caso especial de un reactivo que sea ópticamente activo, por el contrario, las influencias ejercidas sobre él durante el ataque a los enantiómeros no son idénticas, por lo que la velocidad de reacción será diferente tan diferente en algunos casos que un isómeros no reacciona del todo. Por ejemplo, en sistemas biológicos esta especialidad estereoquímica es más la regla que la excepción, puesto que las enzimas, los catalizadores de importancia capital y la mayoría de las sustancias sobre las que actúan son ópticamente activas. El azúcar (+)-glucosa desempeña un papel de gran importancia en el metabolismo animal (Sec. 38.3) y es la base de una industria de fermentación multimillonaria (Sec. 17.6); sin embargo, la (-)-glucosa no es metabolizada por los animales, ni fermentada por las levaduras. Cuando el moho penicillium glaucum se alimenta con una mezcla de ácidos tartáricos enantiómeros, sólo consume el (+)-enantiómero, dejando intacto al ácido (-)-tartárico. La actividad hormonal de la (-)-adrenalina es muchas veces superior a la de su enantiómero; Sólo un estereoisómero de la cloromicetina es un antibiótico. La (+)-efedrina no sólo no tiene actividad como droga, sino que, de hecho, interfiere en la acción de su enantiómero. Entre aminoácidos, la asparagina y la leucina son dulces, y sólo un ácido glutámico aumenta el sabor de los alimentos. El olor característico del aceite de menta verde se debe a la (-)-carvona; pero la (+)-carvona es la esencia de la alcaravea.

Como analogía aproximada, comparemos una mano izquierda y una derecha de igual fuerza (los enantiómeros), martillando un clavo (un reactivo ópticamente inactivo) o, alternativamente, roscando un tornillo a derechas (un reactivo ópticamente activo). Para clavar, ambas manos hacen uso de un conjunto muscular exactamente correspondiente, por lo que pueden hacerlo a velocidades idénticas; en cambio, para atornillar, emplean músculos diferentes: el pulgar derecho empuja, por ejemplo, mientras que el izquierdo tira.

O bien, consideremos la reactividad del modo más preciso a nuestro alcance: por medio del enfoque del estado de transición (Sec. 2.23).

Consideremos, en primer lugar, las reacciones de dos enantiómeros con un reactivo ópticamente inactivo. En ambos casos, los reactivos son de igual energía: un enantiómero, más el reactivo, y el otro, más el reactivo. Los dos estados de transición de ambas reacciones son imágenes especulares (son enantiómeros), por lo que también son de, exactamente, la misma energía. En consecuencia, las diferencias en energías entre reactivos y estados de transición los valores de las E_act-son idénticos lo mismo que las velocidades de reacción.

Consideremos ahora las reacciones de dos enantiómeros con un reactivo ópticamente activo. Nuevamente, los reactivos son de igual energía. Sin embargo, lso dos estados de transición no son imágenes especulares (son diastereómeros, Sec. 4.17), por lo que son energéticamente diferentes: los valores de las E_act son distintos, lo mismo que las velocidades de reacción.

El principio subyacente en todo esto es: los enantiómeros exhiben propiedades diferentes físicas o químicas solamente en un medio quiral. La luz polarizada proporciona un medio así, y en él los enantiómeros difieren en una propiedad física: la dirección de rotación de la luz. También pueden diferir en sus solubilidades en un disolvente ópticamente activo, o en la absorción sobre una superficie ópticamente activa. Para que los enantiómeros reaccionen con velocidades distintas, se les puede proporcionar el medio disolvente quiral o la superficie quiral de un catalizador; Incluso para algunas reacciones catalizadas por luz mediante la irradiación con luz polarizada circularmente. Para simplificar, utilizaremos a menudo el término reactivo ópticamente activo o reactivo quiral al hablar de una reacción sometida cualquiera de esas condiciones quirales. Emplearemos los términos reactivo ópticamente inactivo o reactivo aquiral o, incluso, condiciones ordinarias, al referirnos a una reacción en ausencia de un medio quiral.

4.12 Modificación racémica

Una mezcla de partes iguales de enatiómeros se denomina modificación racémica. Una modificación racémica es ópticamente inactiva: Cuando se mezclan enantiómeros, la rotación provocada por una molécula de un isómero cancelada exactamente por una rotación igual y opuesta causada por una molécula de su enantiómero. Se emplea el prefijo ± para especificar la naturaleza racémica de una muestra en particular, como, por ejemplo, ácido (±)-láctico o (±)-2-metil-1-butanol.

Es útil comparar una modificación racémica con un compuesto cuyas moléculas son superponibles sobre sus imágenes especulares; es decir, con un compuesto aquiral. Ambas sustancias son ópticamente inactivas exactamente por la misma razón. Debido a la distribución al azar de un número muy grande de moléculas, por cada una de ellas que la luz atraviesa hay una segunda, imagen especular de la primera, alineada de modo tal que cancela el efecto de la primera. En una modificación racémica, esta segunda molécula resulta ser un isómero de la primera; Para un compuesto aquiral, no es un isómero, sino otra molécula idéntica (Sec. 4.8).

(Hemos visto que para una sustancia ópticamente activa, no contaminada con su enantiómero, la rotación no puede anularse, puesto que ninguna molécula puede servir de imagen especular de otra, cualquiera que sea el desorden de la distribución molecular.)

La identidad de la mayoría de las propiedades físicas de los enantiómeros tiene una consecuencia de gran importancia práctica. No pueden ser separados por métodos ordinarios: no es posible por destilación fraccionada, pues sus solubilidades en un disolvente determinado son idénticas (a menos que éste sea ópticamente activo(; ni por cromatografía, porque son retenidos con igual firmeza por un absorbente determinado (a menos que éste sea ópticamente activo). En consecuencia, la separación de una modificación racémica en enantiómeros la resolución de una modificación representa una tarea especial que debe ser abordada en forma muy particular (Sec. 4.27).

Por supuesto que la primera resolución fue la efectuada por Pasteur con su lupa y pinzas (Sec. 4.6). Sin embargo, este método es prácticamente inútil, puesto que las modificaciones racémicas raras veces forman mezclas de cristales reconocibles como imágenes especulares. De hecho, ni siquiera lo hace el tartrato de sodio y amoniaco, a menos que cristales a una temperatura inferior a 28ºC, por lo que parte del mérito del descubrimiento de Pasteur ha sido atribuido al fresco clima parisino y, por supuesto, a la disponibilidad de ácido tartárico procedente de los vinicultores franceses.

El método de resolución que casi siempre se emplea también descubierto por Pasteur implica el uso de reactivos ópticamente activos y se describe más adelante (Sec. 4.27).

Aunque su popularidad se debe principalmente a su gran labor en bacteriología y medicina, Pasteur era químico, y su trabajo como tal ya le hubiera asegurado una posición de gran científico.

4.13 Actividad óptica: un estudio más detallado

Hemos visto (Sec. 4.8) que, al igual que la enantiomería, la actividad óptica resulta de, y sólo de, la quiralidad: la imposibilidad de superponer ciertas moléculas a sus imágenes especulares. Cada vez que observamos actividad óptica (molecular), sabemos que estamos tratando con moléculas quirales.

¿Es cierto lo contrario? ¿Debemos observar actividad óptica cada vez que estamos en presencia de moléculas quirales, de compuestos que existen como enantiómeros? No. Acabamos de ver que una mezcla de cantidades iguales de enantiómeros es ópticamente inactiva; es evidente que, si hemos de observar actividad óptica, nuestro material debe tener un exceso de uno de los enantiómeros, suficiente para que la rotación neta pueda ser detectada con polarímetro en mano.

Además, el exceso de uno de los enantiómeros debe ser lo suficientemente persistente como para alcanzar a medir la actividad. Si los enantiómeros sé interconvierten rápidamente, antes de poder medir la actividad debida a uno de ellos, se obtuviese una mezcla en equilibrio, de composición 50:50 y ópticamente inactiva, puesto que ambos enantiómeros son de la misma estabilidad

Aun cuando se cumplan todas estas condiciones, la magnitud de la rotación óptica y en consecuencia su detectabilidad depende de la molécula específica implicada; por ejemplo, en el compuesto I, los cuatro grupos unidos al centro quiral solamente se diferencian en la longitud de las cadenas.

Se ha calculado que este compuesto debería tener la pequeñísima específica de 0.00001º muy por debajo de los límites de detectabilidad para cualquiera de lso polarímetros existentes. En 1965, se prepararon muestras enantioméricamente puras de ambos isómeros de I (véase Cap. 35, Problema 20), cada una de las cuales resultó ópticamente inactiva.

A este nivel de nuestro estudio, el problema de la interconversión no nos causará dificultades. Prácticamente todas las moléculas quirales que estudiaremos en este libro se encuentran en uno de dos extremos y son fáciles de reconocer: (a) moléculas como las descritas en este capítulo que deben su quiralidad a centros quirales; para éstas, la interconversión de enantiómeros (enantiómeros configuracionales) es tan lenta porque deben romperse enlaces que su interconversión no tiene por qué preocuparnos. (B) Moléculas, cuyas formas enantiómeras (enantiómeros conformacionales) son interconvertibles simplemente por rotaciones en torno a enlaces simples; en este caso para los compuestos que veremos, la interconversión es tan rápida que normalmente no necesitamos preocuparnos para nada de la existencia de los enantiómeros.

4.14 Configuración

La disposición de átomos que caracteriza a un estereoisómero determinado se llama configuración.

Empleando la prueba de superponibilidad, concluimos que hay dos cloruros de sec-butilo, por ejemplo; sus configuraciones son I y II. Supongamos que en laboratorio hemos obtenido muestras de dos compuestos de fórmula C2H₅CHCICH₃, por métodos que estudiaremos más adelante (Sec. 4.27). Comprobamos que uno de ellos rota el plano de la luz polarizada hacia la derecha, y el otro, hacia la izquierda; luego los colocamos en dos botellas, una marcada <<cloruro de (+)-sec-butilo>>, y la otra, <<cloruro de (-)-sec-butilo>>.

Hemos construido dos modelos para representar ambas configuraciones de este cloruro y aislado dos compuestos isómeros con la fórmula apropiada. Surge ahora una pregunta: ¿Cuál es la configuración de cada isómero? El isómero (+), por ejemplo, ¿tiene la configuración I o la II? ¿Cómo saber cuál de las fórmulas estructurales, I o II, hemos de poner en cada botella? Es decir, ¿cómo asignamos la configuración?

Hasta 1951, el problema de la configuración no tenía una respuesta absoluta para ningún compuesto ópticamente activo. En ese año, sin embargo, J. M. Bijvoet muy acertadamente director del Laboratorio Van’t Hoff de la Universidad de Utrecht (Sec. 4.2)informó que había determinado la disposición espacial verdadera de los átomos de una sustancia ópticamente activa empleando un tipo especial de análisis con rayos X (el método de la dispersión anómala). El compuesto era una sal del ácido (+)-tartárico, el mismo ácido que casi exactamente 100 años antes había conducido a Pasteur al descubrimiento de la isomería óptica. Durante los años anteriores a 1951, las relaciones entre la configuración del ácido (+)-tartárico y las de cientos de compuestos ópticamente activos ya habían sido establecidas por métodos que se estudiarán más adelante (Sec. 4.24); Una vez conocida la configuración del ácido (+)-tartárico, también quedaron establecidas de inmediato las otras. (Para el caso de los cloruros de sec-butilo, por ejemplo, se sabe que el isómero (-) tiene la configuración I, por lo que el (+) tiene la II.)

4.15 Especificación de la configuración: R y S

Surge ahora otro problema. ¿De qué otro modo más sencillo y conveniente podemos especificar una configuración determinada para no tener que dibujarla cada vez? El método de utilidad más general emplea los prefijos R y S, el cual implica dos pasos, de acuerdo con un procedimiento propuesto por R. S. Cahn (The Chemical Society, Londres), sir Christopher Ingold (University College, Londres) y V. Prelog (Eidgenossiche Technische Hochschule, Zurich).

Paso 1. Siguiendo un conjunto de reglas secuenciales (Sec. 4.16), asignamos un orden de prioridad a los cuatro átomos o grupos de átomos es decir, los cuatro ligandos unidos al centro quiral.

En el caso del CHCIBrI, por ejemplo, los cuatro átomos unidos al centro quiral son todos diferentes y la prioridad simplemente depende del número atómico; el átomo de número mayor tiene preferencia. Así: I, Br, CI, H.

Paso 2. Visualizamos la molécula orientada de modo que el ligando de prioridad más baja se aleje, y luego observamos el ordenamiento de los ligandos restantes. Si, procediendo desde el ligando de prioridad máxima hacia el de segunda y luego al de tercera, nuestra vista sigue una trayectoria en el sentido de las manecillas del reloj, la configuración se especifica por R (del latín rectus, <<derecha>>); si lo hace en el sentido contrario, es S (del latín sinister, <<izquierda>>).

Así, las configuraciones I y II se ven como sigue:

Y se especifican por R y S, respectivamente.

Para un compuesto ópticamente activo, un nombre completo revela la configuración y la dirección de la rotación si es que son conocidas; por ejemplo, cloruro de (S)-(+)-sec-butilo. Puede especificarse una modificación racémica por el prefijo RS, por ejemplo, cloruro de (RS)-sec-butilo.

(La especificación de compuestos con más de un centro quiral se estudia en Sec. 4.19.)

Desde luego, no debemos confundir la dirección de la rotación de una sustancia una propiedad física de un compuesto real, como su punto de fusión o de ebullición con la dirección que casualmente sigue nuestra vista al imaginarnos una molécula con una orientación arbitraria. En cuanto a nosotros, no tenemos idea de si la rotación (+) o (-) se asocia con la configuración R o la S, a menos que estemos informados de lo establecido experimentalmente para su compuesto específico.

4.16 Reglas secuenciales

Para facilitar las referencias y la revisión, enunciaremos aquí aquellas reglas secuenciales que necesitaremos. El lector debería estudiar las reglas 1 y 2 ahora, dejando la regla 3 para la ocasión en que surja la necesidad de emplearla.

Regla secuencial 1. Si los cuatro átomos unidos al centro quiral son todos diferentes, la prioridad depende del número atómico; el que tenga mayor número atómico tiene la prioridad más alta. Si dos átomos del mismo elemento, tendrá mayor prioridad el de número de masa más alto.

Así, en el caso del ácido cloroyodometanosulfónico, por ejemplo, la secuencia es I, CI, S, H; en el bromuro de a-deuteroetilo es Br, C, D, H.

Regla secuencial 2. Si la regla 1 no puede decidir la prioridad relativa de dos grupos, ésta será determinada por una comparación similar de los átomos siguientes en cada grupo (y así sucesivamente, si fuera necesario, trabajando desde el centro quiral hacia afuera). Es decir, si dos átomos unidos al centro quiral son iguales, comparamos los átomos unidos a cada uno de aquellos.

Como ejemplo, tomemos el cloruro de sec-butilo, en el cual dos de los átomos unidos al centro quiral son carbonos. En el CH₃, los segundos átomos son H, H, H; en el C₂H₅ son C, H, H. Puesto que el carbono tiene un número atómico mayor que el hidrógeno, C₂, H₅ tiene mayor prioridad. Por consiguiente, la secuencia completa de prioridad para el cloruro de sec-butilo es CI, C₂H₅, CH₃, H.

En el 3-cloro-2-metilpentano el C, C, H del isopropilo tiene prioridad sobre el C, H, H del etilo, de modo que la secuencia completa es CI, isopropilo, etilo, H.

En el 1,2-dicloro-3-metilbutano el CI, H, H del CH₂CI tiene prioridad sobre el C, C, H del isopropilo. El cloro tiene un número atómico mayor que el carbono, y el hecho de que haya dos C y solamente un CI no influye. (Un número mayor vale más que dos o tres de un número menor.)

Regla secuencia 3. (El lector puede aplazar el estudio de esta regla hasta que la necesite.)

Cuando aparece un doble o triple enlace, ambos átomos se consideran como duplicados o triplicados. Así,

En el aldehído glicérico, por ejemplo, el grupo OH tiene la prioridad más alta de todas,

Y el O, O, H del CHO tiene preferencia sobre el O, H, H del CH₂OH. Luego la secuencia completa es OH, CHO, CH₂OH, H.

El grupo fenilo, C₆H₅, se trata como si tuviera una de las estructuras de Kekulé:

En el 1-amino-2-metil-1-fenilpropano, por ejemplo, el C, C, C del fenilo tiene prioridad sobre el C, C, H del isopropilo, pero no sobre el N, qué tiene un número atómico mayor. Por consiguiente, la secuencia completa es NH₂, C₆H₅, C₃H₇, H.

El grupo vinilo, CH₂=CH₃, tiene prioridad sobre el isopropilo.

Siguiendo la rama <<paterna>>, CH₂-C, en el vinilo llegamos a C, en vez del H en el CH₂-H del isopropilo.

4.17 Diastereómeros

A continuación, debemos aprender a reconocer cuántos estereoisómeros pueden existir para compuestos cuyas moléculas contienen no un centro quiral, sino más de uno. (En el Cap. 38, trataremos regularmente con moléculas que tienen cinco centros quirales.)

Comencemos con el 2,3-dicloropentano. Este compuesto contiene dos centros quirales, C-2 y C-3. (¿Cuáles son los cuatro grupos unidos a cada uno de estos átomos de carbono?) ¿Cuántos estereoisómeros son posibles?

Empleando modelos, construyamos primero la estructura I y su imagen especular II, y veamos si son superponibles. Resulta que no lo son, por lo que deben ser enantiómeros. Como antes, podemos representar estas estructuras por fórmulas de cuña y tratar mentalmente de superponerlas, o usar las representaciones de cruces, teniendo cuidado de no sacarlas del plano del papel (Sec. 4.10).

A continuación, tratamos de interconvertir I y II por medio de rotaciones en torno a enlaces carbono-carbono. Descubriremos que no es posible interconvertirlas de esta manera, por lo que cada una de ellas es capaz de retener su identidad y, si está separada de su imagen especular, de mostrar actividad óptica.

¿Existen otros estereoisómeros del 2,3-dicloropentano? Podemos construir la estructura III, que resulta imposible de suponer a la I y a la II; desde luego, no es la imagen especular de ninguna de las dos. ¿Cuál es la relación entre III y I? ¿Entre III y II? Son estereoisómeros, pero no enantiómeros. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan diastereómeros. El compuesto III es un diastereoisómero de I y también de II.

Ahora, ¿es III quiral? Empleando modelos, construimos su imagen especular, la estructura IV, y apreciamos que no es superponible (o interconvertible) con III, por lo que III y IV representan un segundo par de enantiómeros. Al igual que III, el compuesto IV es un diastereómero de I y II.

¿Cómo se comparan las propiedades de los diastereómeros?

Los diastereómeros tienen propiedades químicas similares, puesto que son miembros de la misma familia; sin embargo, esas propiedades no son idénticas. En la reacción de dos diastereómeros con una sustancia determinada, ni los dos conjuntos de reactivos ni los dos estados de transición son imágenes especulares, por lo que salvo por pura coincidencia no serán de energías iguales. Los valores de las E_actserán diferentes, lo mismo que las velocidades de reacción.

Los diastereómeros tiene propiedades físicas diferentes: Distintos puntos de fusión y de ebullición, solubilidades en un disolvente determinado, índices de refracción, etc. También difieren en la rotación específica: pueden tener igual o diferente signo de rotación, y algunos ser inactivos.

Como consecuencia de sus diferencias en puntos de ebullición y solubilidad, al menos en principio, pueden separarse por destilación o cristalización fraccionadas; igualmente, debido a diferencias en forma molecular y polaridad, difieren en adsorción, por lo que pueden separarse por cromatografía.

Dada una mezcla de los cuatro 2,3-dicloropentanos, podríamos separarla, por ejemplo, por destilación, en dos fracciones, pero no en más: una de ellas sería la modificación racémica de I y II, mientras que la otra sería la modificación racémica de III y IV. Una separación mayor requeriría la resolución de ambas modificaciones utilizando reactivos ópticamente activos (Sec. 4.27).

De este modo, la presencia de dos centros quirales pueden conducir a la existencia de hasta cuatro estereoisómeros. Para compuestos que tienen tres centros quirales podría haber hasta ocho, estereoisómeros; para los que contienen cuatro, hasta dieciséis, y así sucesivamente. El número máximo de estereoisómeros que pueden existir es igual a 2ⁿ, donde n corresponde al número de centros quirales. (En todos los casos en los que existen compuestos meso, hay menos de este número máximo, como se verá en la próxima sección.)

El azúcar (+)-glucosa es, con mucho, el carbohidrato más importante y abundante (Cap. 38). Se trata de la sustancia que se oxida en nuestras células para proporcionar energía; es el principio que da origen al almidón, del cual procede, en última instancia, nuestro alimento, y de la celulosa, la armazón de las plantas que sintetizan el almidón. La glucosa contiene cinco centros quirales, lo que podría dar origen y lo hace a 25 ó 32 estereoisómeros. Sólo uno de éstos, la a-D-glucosa, es la unidad del almidón, y solo uno, la ß-D-glucosa, es la unidad de la celulosa.

4.18 Estructuras meso

Observe ahora el 2,3-diclorobutano, que también tiene dos centros quirales. ¿Existe este compuesto también en cuatro formas estereoisómeras?

Empleando modelos como antes, llegamos primero a las dos estructuras V y VI, que son imágenes especulares no superponibles o interconvertibles; Por lo que son enantiómeros, y cada una de ellas debe ser ópticamente activa.

Luego construimos VII, que resulta ser un diastereómero de V y VI, con lo que tenemos un total de tres estereoisómeros. ¿Habrá un cuarto? No. Si construimos VIII, la imagen especular de VII, resulta que ambos son superponibles; si giramos VII media vuelta, coincide en todos los aspectos con VII. A pesar de sus centros quirales, VII no es quiral: no puede existir en dos formas enantiómeras y no puede ser ópticamente activo; se denomina compuesto meso.

Un compuesto meso es aquel cuyas moléculas son superponibles a sus imágenes especulares, a pesar de contener centros quirales. Un compuesto meso es ópticamente inactivo por la misma razón que lo es otro cuyas moléculas son aquirales: la rotación igual y puesta provocada por otra molécula que sea la imagen especular de la primera (Sec. 4.8).

A menudo podemos reconocer una estructura meso a primera vista por el hecho de que una mitad de la molécula es la imagen especular de la otra (al menos en una de sus conformaciones). Esto puede apreciarse en el meso-2-3-diclorobutano, si nos imaginamos la molécula dividida por un plano situado donde está la línea de puntos. La molécula tiene un plano de simetría, por lo que no puede ser quiral. (Advertencia: si no vemos un plano de simetría, por lo que no puede ser quiral. (Advertencia: Si no vemos un plano de simetría, esto no significa necesariamente que la molécula sea quiral.)

4.19 Especificación de la configuración: más de un centro quiral

¿Cómo especificamos de compuestos que tiene más de un centro químico? No presentan un problema especial, pues simplemente especificamos la configuración en torno a cada uno de los centros, y la numeramos de acuerdo con el carbono al que corresponde.

Por ejemplo, consideremos los 2,3-dicloropentanos (Sec. 4.17). Tomamos los centros quirales, C-2 y C-3, por separado ignorando la existencia del otro, y seguimos los pasos de la sección 4.15, empleando las reglas secuenciales de la sección 4.16. El orden de prioridades de los cuatro grupos unidos al C-2, es CI, CH₃CH₂CHCI, CH₃,H; para el C-3 es CI, CH₃CHCI, CH₃CH₂, H. (¿Por qué CH₃CHCI tiene prioridad sobre CH₃CH₂

Tomando en nuestras manos o mentalmente un modelo del estereoisómero particular que nos interesa, concentramos nuestra atención primero sobre el C-2 (ignorando el C-3) y luego sobre el C-3 (ignorando el C-2). El estereoisómero I (Sec. 4.17), por ejemplo, lo especificamos (2S,3S)-2,3-dicloropentano; en forma análoga, II es (2R,3R), III es (2S,3R) y IV es (2R,3S). Estas especificaciones nos ayudan en el análisis de las relaciones entre estereómeros, I y III tienen configuraciones opuestas en un centro quiral, y las mismas en torno al otro: 2S, 3S y 2S,3R.

Pueden manejarse el 2,3-diclorobutano (Sec. 4.18) de la misma forma. Sucede aquí que ambos centros quirales ocupan posiciones equivalentes a lo largo de la cadena, por lo que no es necesario usar números en las especificaciones. Los enantiómeros V y VI (Sec. 4.18) se caracterizan como (S,S)- y (R,R)-2,3-diclorobutano, respectivamente. El isómero meso, VII, puede, por supuesto, especificarse como (R,S)- o como (S,R)-2,3-diclorobutano; la ausencia de números enfatiza la equivalencia de ambas caracterizaciones. La relación especular entre los dos extremos de la molécula es consecuente con las designaciones R y S opuestas para dos centros quirales. (Por supuesto, no todos los isómeros (R,S) son estructuras meso, son solamente aquellos cuyas dos mitades son químicamente equivalentes.)

4.20 Isómeros conformacionales

En la sección 3.5, vimos que hay varias conformaciones escalonadas diferentes del n-butano, cada una de las cuales se encuentra en el fondo de un valle energético en un mínimo de energía y separada de las otras por cimas energéticas (véase Sec. 3.5, Fig. 3.8). Las conformaciones diferentes que corresponden a mínimos de energía se llaman isómeros conformacionales o confórmeros. Puesto que los isómeros conformacionales solamente se diferencian entre sí por la orientación espacial de sus átomos, también son estereoisómeros y, como tales, los pares de confórmeros pueden ser o no imágenes especulares entre sí.

El n-butano existe en forma de tres isómeros conformacionales: uno anti y dos oblicuos (Sec. 3.5). Los confórmeros oblicuos, II y III, son imágenes especulares mutuas, por lo que son enantiómeros (conformacionales). Los confórmeros I y II (o I y III) no son imágenes especulares, por lo que son diastereómeros (conformacionales).

Aunque la barrera rotacional para el n-butanol es algo mayor que para el etano, aún es suficientemente baja como para que al menos, a temperaturas ordinarias la interconversión de confórmeros sea fácil y rápida . Existe un equilibrio que favorece la existencia de mayor cantidad del confórmero anti, más estable; las cantidades de ambos confórmeros oblicuos son, desde luego, iguales, puesto que son imágenes especulares y, por tanto, de estabilidad igual. Expresado de otra manera, toda molécula pasa la mayor parte del tiempo en la conformación anti, y el resto, se encuentra a aprtes iguales en las dos oblicuas. Como resultado de la rápida interconversión, estos isómeros no son separables.

La facilidad de interconversión es característica de casi todo conjunto de isómeros conformacionales, propiedad por la cual tales isómeros se diferencian más de la clase de esteroisómeros que hemos estudiado en este capítulo. La diferencia en interconvertibilidad se debe a la diferencia en al altura de la barrera energética que separa los estereoisómeros, que, a su vez, resulta de un origen diferente. Por definición la interconversión de isómeros conformacionales implica rotación en torno a enlaces simples; la barrera rotacional es muy baja en la mayoría de los casos, por lo que la interconversión es fácil y rápida. El otro tipo de estereoisómeros, los isómeros configuracionales o inversionales, difieren entre sí en configuración en torno a un centro quiral. En este caso, la interconversión implica la ruptura de un enlace covalente, para la que existe una barrera muy alta: 50 kcal/mol o más (Sección 1.14). La interconversión es difícil y despreciablemente lenta, a menos que de forma deliberada se den als condiciones para lograrla.

La interconvertibilidad de estereoisómeros es de importancia práctica considerable, pues limita las posibilidades de su aislamiento. Los estereoisómeros difíciles de interconvertir son separables (desde luego, por métodos especiales, en el caso de la resolución de enantiómeros) y pueden estudiarse de forma individual; entre otras cosas, se puede medir su actividad óptica. Los isómeros fácilmente interconvertibles no son separables y los isómeros idividuales aislados no pueden observarse actividad óptica, puesto que todas las moléculas quirales sólo se encuentran como modificaciones racémicas que no pueden resolverse.

En consecuencia, el estudio general de estereoisómeros implica dos etapas; en primer lugar, ensayamos la superponibilidad de posibles estructuras isómeras, y luego ensayamos su interconvertibilidad. Ambas pruebas resultan mejor con modelos. Construimos modelos de las dos moléculas y, sin permitir rotaciones en torno a enlaces simples, tratamos de superponerlos; si esto no es posible, representan isómeros. A continuación, permitimos todos los giros posibles de los modelos en torno a enlaces simples y trataremos repetidamente de superponerlos, si esto aún no es posible, no son interconvertibles, por lo que representan isómeros configuracionales, pero si después de las rotaciones son superponibles, son interconvertibles y representan isómeros conformacionales.

Al tratar los aspectos de la estereoquímica que dependen del aislamiento de estereoisómeros como número de isómeros o actividad óptica, por ejemplo, o el estudio de las reacciones de un solo isómero, podemos ignorar la existencia de isómeros fácilmente interconvertibles, lo que significa la mayoría de los isómeros conformacionales. Por conveniencia, <<la regla básica>> siguiente específicamente otra cosa, los términos <<estereoisómeros>>, <<enantiómeros>> y <<diastereómeros>> sólo se referirán a isómeros configuarcionales, incluyendo la geométricos (Sec. 7.6), y excluirán a los isómeros conformacionales. Estos últimos se indicarán como <<isómeros conformacionales>>, <<confórmeros>>, <<enantiómeros conformacionales>> y <<diastereómeros conformacionales>>.

Entre estereoisómeros fácil y difícilmente inconvertibles, no hay límite preciso; aunque podemos asegurar que la interconversión de isómeros configuracionales será fácil, no podemos afirmar lo mismo para los isómeros conformacionales. Según sea la naturaleza y el tamaño de los sustituyentes, la barrera rotacional de enlaces simples puede tener cualquier altura, desde la baja del etano, hasta una comparable a la ruptura de un enlace covalente. Existen algunos isómeros conformacionales que pueden aislarse, conservarse y estudiarse fácilmente; en efecto, el estudio de tales isómeros (atropisómeros) es una parte extensa y sumamente importante de la estereoquímica que, lamentablemente, no podemos presentar en este libro introductorio. También existen otros isómeros conformacionales aislables, no a temperaturas ordinarias, sino a temperaturas más bajas, a las cuales la energía media de las colisiones es menor. Sin embargo, los isómeros conformacionales que encontramos en este libro tienen barreras rotacionales bajas, por lo que podemos suponer que mientras no tengamos información en contrario cuando clasificamos estereoisómeros como configuracionales o conformacionales, estamos clasificándolos como fácil o difícilmente interconvertibles.

4.21 Reacciones que involucran estereoisómeros

Hasta este momento, el estudio de la estereoquímica se ha limitado principalmente a encontrar cuáles son los diversos tipos de estereoisómeros, cómo diagnosticar su existencia y cómo nombrarlos y clasificarlos. Hemos comparado sus propiedades, pero sólo de manera, muy general.

Partamos ahora de la existencia de estereoisómeros y ocupémonos de su participación en las reacciones químicas: reacciones en las que se forman estereoisómeros y reacciones en las que se consumen; reacciones en las que el reactivo es del tipo corriente (es decir, ópticamente inactivo) y aquellas en las que es ópticamente activo.

Estudiaremos:

(a) La conversión de una molécula aquiral en una quiral, con generación de un centro quiral;

(b) (B) reacciones de moléculas quirales en las que no se rompen enlaces con el centro quiral, y ver cómo pueden usarse estas reacciones para relacionar la configuración de un compuesto con la de otro;

(d) (D) reacciones de compuestos quirales con reactivos ópticamente activos.

Luego examinaremos la estereoquímica de una reacción que ya hemos estudiado la halogenación de alcanos por radicales libres y veremos cómo puede utilizarse la estereoquímica para obtener información acerca del mecanismo de la reacción. Al hacer esto, analizaremos:

(e) Una reacción de un compuesto quiral, en las que se rompe un enlace con un centro quiral.

4.22 Generación de un centro quiral. Síntesis y actividad óptica

Uno de los productos de la cloración del n-butano es el compuesto quiral cloruro de sec-butilo, que puede existir como dos enantiómeros, I y II, que se especifican como S y R, respectivamente (Sec. 4.16).

Cada enantiómero debe ser ópticamente activo. Si colocáramos en el polarímetro el cloruro de sec-butilo, preparado por cloración del n-butano, ¿rotaría el plano de la luz polarizada? La respuesta es no, porque si se preparó según lo descrito, se obtendría la modificación racémica. La siguiente pregunta es: ¿Por qué se forma la modificación racémica?

En la primera etapa de la reacción, el cloro extrae hidrógeno para dar cloruro de hidrógeno y un radical libre sec-butilo. El carbono del radical libre que tiene el electrón impar presenta hibridación sp² (trigonal, Sec. 2.22), por lo que parte de la molécula es plana, y el carbono trigonal y los tres átomos unidos a él se hallan en el mismo plano. En el segundo paso, el radical libre extrae cloro de una molécula de este elemento para dar cloruro de sec-butilo. Pero el cloro puede unirse al radical plano por ambas caras y, según cuál sea la cara, resulta uno de dos productos: R o S (véase Fig. 4.3). Puesto que la probabilidad de conectarse a una de las caras es exactamente igual que para la otra, se obtienen los enantiómeros en cantidades idénticas; el producto es la modificación racémica.

Si aplicáramos lo que acabamos de estudiar a la síntesis de un compuesto cualquiera basándonos en cualquier mecanismo, correcto o incorrecto, siempre llegaríamos a la misma conclusión: mientras no sean ópticamente activos el material de partida ni el reactivo (ni el ambiente), se debería obtener un compuesto ópticamente inactivo. En algún paso de la secuencia de reacciones habrá dos caminos alternativos, uno de los cuales da un enantiómero, y el otro, el enantiómero contrario. Ambas alternativas serán siempre equivalentes y su elección será el azar. Los hechos concuerdan con estas predicciones: la síntesis de compuestos quirales a partir de reactivos aquirales siempre produce la modificación racémica. Este es simplemente un aspecto de una regla más general: reactivos ópticamente inactivos generan productos también inactivos.

Fig. 4.3 Generación de un centro quiral. El cloro se une a una cara del radical libre plano, vía (a) o (b), para dar enantiómeros en cantidades iguales.

Para purificar el cloruro de sec-butilo obtenido por cloración del n-butano, llevaríamos a cabo una destilación fraccionada. Sin embargo puesto que los cloruros de sec-butilo enantiómeros tienen exactamente el mismo punto de ebullición, no son separables, recogiéndose ambos en la misma fracción. Si se intentara la recristalización, tampoco habría separación, ya que sus solubilidades son idénticas en todo disolvente (ópticamente inactivo).

Es fácil apreciar entonces que, cada vez que se forma una modificación racémica en una reacción, aislaremos (por métodos ordinarios) una modificación racémica.

Si una síntesis normal produce una modificación racémica y ésta no es separable por los métodos usuales de destilación, cristalización, etc. ¿cómo sabemos que el producto obtenido es una modificación racémica? Es ópticamente inactiva, ¿cómo sabemos entonces que realmente se trata de una mezcla de dos sustancias ópticamente activas? La separación de enantiómeros (llamada resolución) se puede lograr por métodos especiales, que implican el uso de reactivos ópticamente activos y se estudiarán más adelante (Sec. 4.27).

4.23 Reacciones de moléculas quirales. Ruptura de enlaces

Habiendo hecho un compuesto quiral, el cloruro de sec-butilo, veamos qué sucede si se le somete a una cloración por radicales libres. Se forman varios diclorobutanos isómeros, que corresponden al ataque en varias posiciones de la molécula. (Problema: ¿Cuáles son estos isómeros?)

Por ejemplo, tomemos el cloruro de (S)-sec-butilo (que rota la luz a la derecha, como vimos en Sec. 4.22) y consideremos solamente aquella fracción de la reacción que produce 1,2-diclorobutano. Construyamos un modelo (I) de la molécula original, empleando una sola esfera para C₂H₅ y esferas separadas para cada átomo del CH₃. Siguiendo los familiares pasos del mecanismo, sacamos un H del CH₃ y lo reemplazamos por Cl. Puesto que en ninguno de los pasos hemos roto un enlace con el centro quiral, el modelo que obtenemos necesariamente tendrá la configuración II, en la que la disposición espacial en torno al centro quiral no ha cambiado o, en otras palabras, se retiene la configuración, ocupando ahora un CH₂Cl la misma posición relativa que antes correspondía al CH₃. Es un axioma de la estereoquímica que las moléculas también se comportan de esta manera y que una reacción que no involucra la ruptura de un enlace con un centro quiral, procede con retención de la configuración en torno a dicho centro.

(Si una reacción procede con ruptura de un enlace con el centro quiral, no podemos formular un pronunciamiento general acerca de la estereoquímica, excepto que puede cambiar la configuración y, probablemente, cambiará. Como se estudiará en la Sec. 4.28, lo que suceda dependerá del mecanismo de la reacción específica.)

Veamos ahora cómo se aplica el axioma sobre la ruptura de enlaces para relacionar la configuración de un compuesto quiral con la de otro.

4.24 Reacciones de moléculas quirales.

Relación de configuraciones

Hemos estudiado (Sec. 4.14) que la configuración de un enantiómero dado se puede determinar directamente por un tipo especial de difracción de rayos X, utilizada por primera vez, en 1951, por BiJvoet, con el ácido (+)-tartárico. Sin embargo, el procedimiento es difícil, consume mucho tiempo y sólo puede aplicarse a ciertos compuestos. No obstante esta limitación, se conocen hoy día las configuraciones de cientos de compuestos, que ya habían sido relacionados químicamente con el ácido (+)-tartárico. La mayoría de estas relaciones fueron establecidas por aplicación del axioma antes mencionado, es decir, la relación configuracional entre dos compuestos ópticamente activos puede ser determinada por conversión de uno en el otro, mediante reacciones que no impliquen la ruptura de enlaces de un centro quiral.

A modo de ejemplo, tomemos el (-)-2-metil-1-butanol (el enantiómero que se encuentra en el aceite de fusel) y aceptamos momentáneamente que tiene la configuración III, que especificaremos S. Convertimos este alcohol en 1-cloro-2-metilbutano por reacción con el cloruro de hidrógeno. Aun sin conocer el mecanismo de esta reacción, podemos darnos cuenta de que el enlace que se rompe es el carbono-oxígeno. En torno al centro quiral no se rompe ningún enlace, por lo que se retiene la configuración, ocupando un CH₂CI la misma posición relativa en el producto que ocupaba un CH₂OH en el reactivo. Colocamos el cloruro en un tubo y determinamos con el polarímetro que el plano de la luz polarizada se rota a la derecha; es decir, el producto es (+)-1-cloro-2-metilbutano. Puesto que (-)-2-metil-1-butanol tiene la configuración III, (+)-1-cloro-2-metilbutano debe tener la configuración IV.

O bien oxidamos el (-)-2-metil-1-butanol con permanganato de potasio y obtenemos el ácido 2-metilbutanoico, el cual rota la luz hacia la derecha. Nuevamente, no se ha roto ningún enlace con el centro quiral, por lo que le asignamos la configuración V al ácido (+)-2-metilbutanoico.

Casi siempre podemos decidir si se ha roto o no un enlace con un centro quiral por simple inspección de las fórmulas del reactivo y del producto, como hemos hecho en estos casos, y sin conocimiento del mecanismo de la reacción. Sin embargo, debemos tener presente la posibilidad de ruptura y reformación de un enlace en el transcurso de una reacción sin que esto se observe en la superficie. Este tipo de cosas no sucede al azar, sino en ciertas situaciones específicas que un químico orgánico aprende a reconocer.

De hecho, la estereoquímica tiene un papel preponderante en el proceso de aprendizaje: uno de los mejores caminos para detectar estas rupturas ocultas de enlaces es diseñado un experimento, que tiene que involucrar un centro quiral si ha de suceder tal ruptura.

Pero, ¿cómo sabemos que (-)-2-metil-1-butanol tiene la configuración III? Su configuración ha sido relacionada de la misma manera con la de otro compuesto, y la de éste con la de otro más, y así sucesivamente, hasta volver finalmente al ácido (+)-tartárico y al análisis por rayos X de Bijvoet.

Se dice que el (-)-2-metil-1-butanol, el (+)-cloruro y el (+)-ácido tienen configuraciones similares (o iguales). Los enantiómeros de estas sustancias el (+)-alcohol, el (-)-cloruro y el (-)-ácido forman otro conjunto de compuestos de configuración similar. Se dice que el (-)-alcohol y el (-)-cloruro, por ejemplo, tienen configuraciones opuestas. Veremos que, generalmente, estamos más interesados en saber si dos compuestos tienen configuraciones similares u opuestas que en conocer la configuración real de cualquiera de ellos; es decir, nos interesan más las configuraciones relativas que las absolutas.

En este conjunto de compuestos con configuraciones similares, observamos que dos son dextrógiros y el tercero es levógiro. El signo de rotación es importante como medio para seguir la pista de un isómero determinado, tal como podríamos usar el punto de ebullición o el índice de refracción para distinguir si se tiene n-butano o isobutano, una vez asignadas sus configuraciones; pero el hecho de que dos compuestos tengan igual u opuesto signo de rotación, tiene poco significado en sí: pueden tener configuraciones similares o no.

Las tres sustancias han sido especificadas como S, pero esto se debe a que, casualmente, CH₂CI y COOH tienen la misma prioridad relativa que CH₂OH. Si reemplazáramos cloro por deuterio (Problema: ¿Cómo podría hacerse?), Se especificaría el producto como R; Sin embargo, es evidente que tendría la misma configuración que el alcohol, el halogenuro y el ácido. Si volvemos al cloruro de sec-butilo y al 1,2-diclorobutano, observamos, efectivamente, que las configuraciones similares I y II tienen especificación distinta, siendo uno S, y el otro, R; En este caso, un grupo de prioridad inferior (-CH₃) a la del –C₂H₅ se convierte en uno de prioridad mayor (-CH₂CI). No podemos decidir si dos compuestos tienen la misma configuración u opuesta por inspección de las letras usadas para especificar sus configuraciones; debemos establecer y comparar las configuraciones absolutas indicadas por dichas letras.

4.25 Pureza óptica

Las reacciones en las que no se rompen enlaces con centros quirales pueden emplearse para obtener otro tipo de información de gran importancia: Las rotaciones específicas de compuestos ópticamente puros. Así, por ejemplo, el 2-metil-1-butanol obtenido del aceite de fusel (que tiene una rotación específica de 5,90º) es ópticamente puro como la mayoría de las sustancias quirales de origen biológico; es decir, se compone enteramente de uno de los enantiómeros, sin ninguna contaminación de su imagen especular. Cuando se trata el material con cloruro de hidrógeno, el 1-cloro-2-metilbutano obtenido resulta tener una rotación específica de +1.67º. Puesto que no se ha roto ningún enlace con el centro quiral, cada molécula de alcohol con configuración III es convertida en una de cloruro con configuración IV; Como el primero era ópticamente puro, el segundo, con rotación específica de +1,67º, también lo es. Una vez establecida esta rotación máxima, cualquiera puede precisar la pureza óptica de una muestra del 1-cloro-2-metilbutano en unos minutos con sólo medir su rotación específica.

Si una muestra del cloruro tiene una rotación de +0,835º, sea, un 50% del máximo, se dice que tiene una pureza óptica del 50%. Consideramos que los componentes de la mezcla son el isómero (+) y el (±); no el isómero (+) y el isómero (-). (Problema: ¿En qué porcentaje se encuentran los isómeros (+) y (-) en esta muestra?)

4.26 Reacciones de moléculas quirales.

Generación de un segundo centro quiral

Volvamos a la reacción que sirvió de ejemplo en la sección 4.23, la cloración por radicales libres del cloruro de sec-butilo, concentrándonos esta vez en uno de los otros productos, uno en el que se genera un segundo centro quiral: el 2,3-diclorobutano. Vimos (Sec. 4.18) que esta sustancia existe en tres formas estereoisómeras, una meso y dos enantiómeras.

Supongamos que partimos del cloruro de sec-butilo ópticamente activo (por ejemplo, el isómero S), efectuamos la cloración y separamos los 2,3-diclorobutanos de los demás productos por destilación fraccionada (o sea, de los isómeros 1,2-, 2,2-, etc.). ¿Qué estereoisómeros puede contener nuestra muestra?

La figura 4.4 indica el curso de la reacción. Se ilustran tres aspectos importantes:

(1) Puesto que no se ha roto ningún enlace con el centro quiral original, C-2, se retiene su configuración en todos los productos. Esto es común a todos los casos en los que se genera un segundo centro quiral.

(2) Hay dos configuraciones posibles para el nuevo centro quiral, C-3, y se forman ambas; en este caso

Fig. 4.4 Generación de un segundo centro quiral. La configuración del centro quiral original no cambia. El cloro se combina según (a) o (b) para dar diastereómeros en cantidades desiguales.

resultan de los ataques (a) y (b) por lados opuestos de la parte plana del radical libre, dando los

productos diastereómeros S,S y R,S (o meso).

En algunas reacciones, pueden no generarse ambas configuraciones, pero siempre debemos considerar la

posibilidad de que sí se generen; éste es nuestro punto de partida. (Volveremos sobre este punto en la

Sec. 9.1.)

(3) Los productos diastereómeros se generan en cantidades distintas, en este caso porque el ataque (a) y el (b) no son igualmente probables. Esto debe ser común a todos los casos en los que se generan productos diastereómeros.

En la sección 4.22 vimos que la generación del primer centro quiral da cantidades iguales de enantiómeros; es decir, se forma la modificación racémica. Ahora observamos que la generación de un segundo centro quiral en un compuesto que ya es ópticamente activo produce una sustancia activa que contiene cantidades distintas de diastereómeros.

Supongamos (como efectivamente es el caso) que los productos del cloruro de (S)-sec-butilo presentan una razón S,S:meso de 29:71. ¿Qué obtendríamos de la cloración de cloruro de (R)-sec-butilo? Obtendríamos productos R,R y meso, y la razón R,R:meso sería exactamente 29:71. Cualquiera que sea el factor que favorezca al producto meso a expensas del S,S, también favorecerá al producto meso sobre el R,R, y exactamente en el mismo grado.

Finalmente, ¿Qué se espera obtener del cloruro de sec-butilo racémico ópticamente inactivo? El isómero S presente daría los productos S,S y meso con una razón de 29:71; el isómero R formaría los compuestos R,R y meso, también en la razón 29:71. Puesto que hay exactamente la misma cantidad de reactivos R y S, los dos conjuntos de productos se equilibrarían recíprocamente, obteniéndose los productos racémico y meso en la razón 29:71; es decir, reactivos ópticamente inactivos producen sustancias también inactivas.

Un aspecto requiere estudio adicional. ¿Por qué se forman cantidades desiguales de diastereómeros? Porque el radical intermedio 3-cloro-2-butilo de la figura 4.4 ya contiene un centro quiral, y carece de la simetría necesaria para el ataque sea igualmente probable por ambas caras. (Constrúyanse un modelo del radical y asegúrese de que esto es así.)

4.27 Reacciones de moléculas quirales con reactivos ópticamente activos. Resolución

Hasta el momento, sólo hemos estudiado las reacciones de compuestos quirales con reactivos ópticamente inactivos; ahora nos ocuparemos de reacciones con reactivos activos y examinaremos una de sus aplicaciones más útiles: la resolución de una modificación racémica; es decir, la separación en enantiómeros de una modificación racémica.

Sabemos que cuando reactivos inactivos forman un compuesto quiral, resulta una mezcla racémica (Sec. 4.22). Sabemos también que los enantiómeros que la constituyen tienen propiedades físicas idénticas (exceptuando la dirección de rotación de la luz polarizada), por lo que no puede separarse por los medios usuales de destilación o cristalización fraccionadas. Sin embargo, en este libro hay referencias frecuentes a experimentos, realizados con el empleo de compuestos ópticamente activos, como el alcohol (+)-sec-butílico, el (-)-2-bromo-octano, el cloruro de (-)-a-feniletilo, la (+)-a-fenilpropionamida. ¿Cómo se obtienen tales compuestos ópticamente activos?

Algunas sustancias ópticamente activas se obtienen de fuentes naturales, dado que por lo general los organismos vivos sólo producen un enantiómero del par. Así, solamente se forma el (-)-2-metil-1-butanol en la fermentación de los almidones con levadura, y sólo el ácido (+`)-láctico, CH₃CHOHCOOH, en la contratación muscular; de los juegos de frutas solamente se obtiene el ácido (-)-málico, HOOCCH₂CHOHCOOH; y de la corteza de la cinchona sólo la (-)-quinina. De hecho, tratamos con sustancias ópticamente activas en un grado cuya magnitud tal vez no logramos imaginar. Nos alimentamos de pan y carne ópticamente activos; vivimos en casas, usamos ropas y leemos libros, todo hecho de celulosa ópticamente activa. Las proteínas que constituyen nuestros músculos y demás tejidos, el glicógeno del hígado y de la sangre, las enzimas y hormonas que nos hacen crecer y que regulan nuestros procesos metabólicos, son sustancias ópticamente activas. Los compuestos naturales son ópticamente activos porque las enzimas que provocan su formación y a menudo las materias primas de las que están hechas son, a su vez, ópticamente activas.

Sólo podemos especular en cuanto al origen de las enzimas ópticamente activas.

Se ha detectado la presencia de aminoácidos, las unidades que constituyen las proteínas, en meteoritos, pero en cantidades tan pequeñas que se ha especulado que <<lo que aparenta ser el golpeteo de pies celestiales, probablemente sólo sea la huella digital de un pulgar terrenal>>. Una parte de las pruebas de que los aminoácidos encontrados en un meteorito por Cyril Ponnamperuna (Universidad de Maryland) son realmente de origen extraterrestre, es el hecho de que son ópticamente inactivos, y no activos, como lo hubiesen sido contaminantes terrestres procedentes de fuentes biológicas.

Con estos compuestos de origen natural se pueden hacer otras sustancias ópticamente activas. Por ejemplo, hemos visto (Sec. 4.24) cómo se puede convertir el (-)-2-metil-1-butanol en el cloruro o en el ácido correspondiente sin perder su configuración; estos compuestos activos pueden convertirse, a su vez, en muchos otros.

La mayoría de los compuestos activos se obtiene por resolución de una modificación racémica, es decir, por separación de ésta en sus enantiómeros. La mayoría de tales resoluciones se logran por medio de reactivos que son ópticamente activos, que son generalmente de origen natural.

La mayor parte de las resoluciones efectuadas dependen de la reacción de bases orgánicas con ácidos para dar sales. Por ejemplo, supongamos que hemos preparado el ácido racémico (±)-HA. De varias plantas es posible aislar ciertas bases muy complejas, llamadas alcaloides (es decir, semejantes a los álcalis), entre las que figuran cocaína, morfina, estricnina y quinina. La mayoría de estos alcaloides son productos por las plantas en sólo una de dos formas enantiómeras posibles, por lo que son ópticamente activos. Tomemos una de estas bases, por ejemplo, una levógira, (-)-B, y mezclémosla con nuestro ácido racémico ()-HA.

El ácido está presente en dos configuraciones, mientras que la base solamente en una, por lo que resultarán cristales diferentes, [(-)-BH⁺ (+)-A^- y (-)-BH⁺ (-)-A^-].¿Cuál es la relación entre estas dos sales? No son superponibles, puesto que no lo son las partes ácidas. No son imágenes especulares, puesto que no lo son las partes básicas; estas sales son estereoisómeros que no son enantiómeros, por lo que son diastereómeros.

Estas sales diastereómeras tiene, por supuesto, propiedades físicas diferentes, incluyendo la solubilidad en un disolvente determinado, por lo que se pueden separar por cristalización fraccionada. Una vez separadas ambas sales, se puede recuperar de ellas el ácido ópticamente activo por adición de un ácido mineral fuerte, el cual desplaza al orgánico, más débil. Si la sal ha sido purificada cuidadosamente para eliminar toda traza de su diastereómero, entonces el ácido obtenido de ella es ópticamente puro. Entre los alcaloides que se suelen emplear para este propósito figuran la (-) brucina, la (-)-quinina, la (-)-estricnina y la (+)-cinconina.

La resolución de bases orgánicas se realiza invirtiendo el procedimiento recién descrito: se usan ácidos ópticamente activos de origen natural, como el ácido (-)-málico, por ejemplo.

La resolución de alcoholes, de especial importancia en síntesis, presenta un problema especial: puesto que ni son apreciablemente ácidos ni básicos, los alcoholes no pueden ser resueltos por formación directa de sales, pero sí por medio de una adaptación bastante ingeniosa del método recién descrito: se les conecta un <<mango>> ácido que permite la formación de sales, y se elimina cuando ya no se necesite.

También pueden resolverse compuestos distintos de bases y ácidos orgánicos o alcoholes. Aunque la química específica puede diferir de la formación de sales descrita, el principio permanece igual: por medio de un reactivo ópticamente activo, una modificación racémica se convierte en una mezcla de diastereómeros que se puede separar.

4.28 Reacciones de moléculas quirales.

Mecanismo de la cloración por radicales libres

Hemos estudiado solamente reacciones de moléculas quirales en las que no se rompen enlaces al centro quiral. ¿Cuál es la estereoquímica de reacciones en las que se rompen enlaces al centro quiral?. La respuesta es: depende. Depende del mecanismo del proceso que se está realizando; debido a esto, a menudo la estereoquímica puede proporcionarnos información acerca de una reacción que no podríamos obtener de ninguna otra forma.

Así, por ejemplo, la estereoquímica desempeñó un papel importante en el establecimiento del mecanismo que fue la base de todo nuestro estudio de la halogenación de alcanos (Cap. 3). Los pasos propagadores de este mecanismo son:

Hasta 1940, las pruebas existentes eran igualmente consecuentes con los pasos alternativos siguientes:

Para distinguir entre estos dos mecanismos, H. C. Brown, M. S. Kharash y T. H. Chao (Universidad de Chicago) realizaron la halogenación fotoquímica del (S)-(+)-1-cloro-2-metilbutano ópticamente activo. Obtuvieron, desde luego, varios productos isómeros, correspondientes al ataque en diversos lugares de la molécula. (Problema: ¿Cuáles eran estos productos?) Concentraron su atención en uno solo de ellos: el 1,2-dicloro-2-metil-butano que resulta de la sustitución en el centro quiral (C-2).

La base para la planificación del experimento fue la siguiente: ambos mecanismos diferían en cuanto a si el radical libre alquílico es o no un intermediario. Suponían que la estructura más probable para tal radical era plana lo que realmente es muy probable, con lo que perdería su quiralidad original. El cloro se uniría con iguales posibilidades a una u otra cara, con lo que se formaría un producto racémico ópticamente inactivo; es decir, la reacción tendría lugar con racemización (véase Fig. 4.5).

Para el mecanismo alternativo, en el que el cloro se uniría a la molécula mientras se desplaza el hidrógeno, no podían formular ningún pronóstico, excepto que la formación de un producto ópticamente inactivo sería altamente improbable: no había ninguna razón para esperar que el ataque por detrás (en la cara opuesta al hidrógeno) tuviera lugar exactamente en la misma proporción que por delante. (En los desplazamientos iónicos, el ataque es, por lo general, por detrás.)

Fig. 4.5 Racemización por formación de radical libre. El cloruro se une a ambas caras del radical libre, según (a) o (b), para dar enantiómeros en cantidades iguales.

Por destilación fraccionada cuidadosa, separaron de la mezcla de reacción el 1,2-dicloro-2-metilbutano y determinaron que era ópticamente inactivo, por lo que concluyeron que el mecanismo que involucra radicales libres alquílicos, (2ª), (3ª), es correcto. Este mecanismo se acepta ahora sin discusión: en la sección 2.21 vimos cómo las fuerzas relativas de los enlaces hidrógeno-cloro y carbono-cloro fuerzan la reacción a que siga este curso.

Actualmente, se menciona el trabajo de Brown, Kharash y Chao como prueba del comportamiento estereoquímico de radicales libres, con inversión total del significado original del trabajo.

Estamos comenzando a apreciar que la estereoquímica proporciona al químico orgánico una de sus armas más poderosas para descubrir lo que sucede en una reacción.